Paclitaxel kabi

Pokud není uvedeno jinak, následující diskuse se odkazuje na souhrnnou bezpečnostní databázi s pacienty se solidními tumory, kteří byli léčeni samotným paklitaxelem v klinických studiích. Vzhledem
k tomu, že populace pacientů s KS je velmi specifická, je na konci této kapitoly zařazena zvláštní
kapitola založená na klinické studii se 107 pacienty.

Frekvence a závažnost nežádoucích účinků je, pokud není zmíněno jinak, obecně podobná u pacientů
dostávajících paklitaxel k léčbě karcinomu ovaria, karcinomu prsu či NSCLC. Žádná z pozorovaných
toxicit nebyla jasně ovlivněna věkem.

Těžká reakce z přecitlivělosti s potenciálně fatálním koncem (definovaná jako hypotenze vyžadující
léčbu, angioedém, respirační tíseň vyžadující léčbu bronchodilatátory nebo generalizovaná urtikarie) se
vyskytla u dvou (< 1 %) pacientů. U třiceti čtyř procent pacientů (17 % všech cyklů) se objevily mírné
reakce z přecitlivělosti. Tyto mírné reakce, hlavně zčervenání a vyrážka, nevyžadovaly léčebnou
intervenci ani přerušení léčby paklitaxelem.

Nejčastější významný nežádoucí účinek byl útlum kostní dřeně. Těžká neutropenie (< 500 buněk/mm3)
se vyskytla u 28 % pacientů, ale nebyla spojena s febrilními epizodami. Pouze 1 % pacientů mělo
závažnou neutropenii po dobu ≥ 7 dnů.

Trombocytopenie byla hlášena u 11 % pacientů. Tři procenta pacientů měla nejnižší počet destiček <
50 000/mm3 nejméně jednou během trvání studie. Anémie byla pozorována u 64 % pacientů, ale
závažná (Hb < 5 mmol/l) byla pouze u 6 % pacientů. Výskyt a závažnost anémie jsou spojené s
výchozím stavem hemoglobinu.

Neurotoxicita, zejména periferní neuropatie, se ukázala častější a závažnější při podání 175 mg/mformou 3hodinové infuze (85 % neurotoxicita, 15 % závažná) než u 135 mg/m2 24hodinové infuze (% periferní neuropatie, 3 % závažná), při podávání paklitaxelu v kombinaci s cisplatinou. U pacientů s
NSCLC a pacientek s karcinomem ovaria, kterým byl paklitaxel podáván po dobu 3 hodin a následován
cisplatinou, je zřejmý nárůst výskytu těžké neurotoxicity. Periferní neuropatie se může vyskytnout po
prvním cyklu a může se zhoršovat se vzrůstající expozicí paklitaxelu. Periferní neuropatie byla
v několika případech důvodem k přerušení léčby paklitaxelem. Dále bylo prokázáno, že periferní
neuropatie může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu. Senzorické symptomy se obvykle
zlepšily nebo vymizely do několika měsíců po přerušení léčby paklitaxelem. Pre-existující neuropatie
způsobené předchozí léčbou nejsou kontraindikací léčby paklitaxelem.

Artralgie nebo myalgie postihla 60 % pacientů a závažná byla u 13 % pacientů.

Reakce v místě vpichu během intravenózní aplikace mohou vést k lokalizovanému otoku, bolesti,
erytému a induraci; příležitostně může extravazace způsobit celulitidu. Bylo hlášeno narušení a/nebo
olupování kůže, někdy spojené s extravazací. Může se též vyskytnout změna zabarvení kůže. Opětovný
výskyt kožní reakce v místě předchozí extravazace po podání paklitaxelu do jiného místa, tj. takzvaná
“odezva”, byl hlášen vzácně. Na extravazální reakce dosud není známá žádná specifická léčba.

V některých případech se reakce v místě vpichu vyskytly buď během dlouhé doby infuze nebo za týden
až 10 dní po jejím ukončení.

Alopecie byla pozorována u 87 % pacientů a její začátek byl náhlý. U většiny pacientů, u nichž se
vyskytne alopecie, se předpokládá výrazná ztráta ≥ 50 % vlasů.

Byla hlášena diseminovaná intravaskulární koagulopatie (DIC), často spojená se sepsí nebo
multiorgánovým selháním.

V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky spojené s podáváním samotného paklitaxelu v
tříhodinové infuzi u metastatických stavů (812 pacientů léčených v klinických studiích) a nežádoucí
účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Ty mohou být přisuzovány paklitaxelu bez ohledu na
léčebný režim.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace Velmi časté: infekce (hlavně močových cest a horních cest dýchacích) s
ohlášenými případy úmrtí
Méně časté: septický šok
Vzácné*: sepse, peritonitida, pneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté: myelosuprese, neutropenie, anemie, trombocytopenie,
leukopenie, krvácení
Vzácné*: febrilní neutropenie
Velmi vzácné*: akutní myeloidní leukemie, myelodysplastický syndrom
Není známo*: Diseminovaná intravaskulární koagulopatie
Poruchy imunitního
systému
Velmi časté: méně závažné reakce přecitlivělosti (převážně zarudnutí a
vyrážka)
Méně časté: výrazné reakce přecitlivělosti vyžadující léčbu (např.
hypotenze, angioneurotický edém, respirační tíseň, generalizovaná
urtikarie, zimnice, bolesti zad a hrudi, tachykardie, bolest břicha, bolest
končetin, pocení a hypertenze)
Vzácné*: anafylaktické reakce
Velmi vzácné*: anafylaktický šok
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi vzácné*: anorexie
Není známo*: syndrom nádorového rozpadu
Psychiatrické poruchy Velmi vzácné*: stav zmatenosti
Poruchy nervového
systému
Velmi časté: neurotoxicita (převážně periferní neuropatie#)
Vzácné*: motorická neuropatie (s výslednou méně závažnou distální
slabostí)
Velmi vzácné*: záchvaty grand mal, autonomní neuropatie (projevující
se paralytickým ileem a ortostatickou hypotenzí), encefalopatie, křeče,
závratě, ataxie, bolest hlavy
Poruchy oka Velmi vzácné*: poruchy zrakového nervu a/nebo zraku (scintilační
skotom) zejména u pacientů léčených vyššími dávkami, než jsou
doporučené
Není známo*: makulární edém, fotopsie, sklivcové plovoucí zákalky
Poruchy ucha a
labyrintu
Velmi vzácné*: ztráta sluchu, ototoxicita, tinnitus, vertigo
Srdeční poruchy Časté: bradykardie
Méně časté: infarkt myokardu, AV blok a synkopa, kardiomyopatie,
asymptomatická ventrikulární tachykardie, tachykardie s bigeminií
Velmi vzácné*: fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie
Vzácné: srdeční selhání
Cévní poruchy Velmi časté: hypotenze
Méně časté: trombóza, hypertenze, tromboflebitida
Velmi vzácné*: šok
Není známo*: flebitida
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Vzácné*: respirační selhání, plicní embolie, plicní fibróza, intersticiální
pneumonie, dyspnoe, pleurální výpotek
Velmi vzácné*: kašel
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea, zánět sliznic
Vzácné*: střevní neprůchodnost, perforace střev, ischemická kolitida,
pankreatitida
Velmi vzácné*: mesenterická trombóza, pseudomembranózní kolitida,
neutropenická kolitida, ascites, ezofagitida, zácpa
Poruchy jater a
žlučových cest
Velmi vzácné*: jaterní nekróza, hepatoencefalopatie (s hlášenými
případy úmrtí u obou)
Velmi časté: alopecie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté: přechodné a mírné změny na nehtech a kůži
Vzácné*: pruritus, vyrážka, erytém
Velmi vzácné*: Stevensův-Johnsonův syndrom, epidermální nekrolýza,
erythema multiforme, exfoliativní dermatitida, urtikarie, onycholýza
(pacienti mají během léčby nosit ochranné pomůcky proti slunečnímu
záření na rukou a nohou)
Není známo*: sklerodermie, syndrom palmoplantární erytrodysestezie
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté: artralgie, myalgie
Není známo*: systémový lupus erythematodes
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté: reakce v místě vpichu (včetně lokalizovaného edému, bolesti,
erytému, indurace, občas může extravazace vyústit až do celulitidy,
kožní fibróza a nekróza)
Vzácné*: horečka, dehydratace, astenie, edém, malátnost
Vyšetření Časté: výrazné zvýšení hladin AST (SGOT) a výrazné zvýšení hladin
alkalické fosfatázy
Méně časté: výrazné zvýšení bilirubinu
Vzácné*: zvýšení kreatininu v krvi
* Hlášený v poregistračním sledování paklitaxelu.
# Může přetrvávat déle než 6 měsíců po vysazení paklitaxelu

U pacientů s karcinomem prsu, kteří dostávali paklitaxel jako adjuvantní léčbu po AC, se častěji
vyskytovala neurosenzorická toxicita, hypersenzitivní reakce, artralgie/myalgie, anémie, infekce,
horečka, nevolnost/zvracení a průjem než u pacientů, kteří dostávali samotnou AC. Nicméně frekvence
těchto účinků byla konzistentní s podáváním samotného paklitaxelu, jak je zmíněno výše.

Kombinovaná léčba
Následující diskuse se týká dvou velkých studií s primární chemoterapií karcinomu ovaria (paklitaxel +
cisplatina: více než 1050 pacientek); dvou studií fáze III na primární léčbu metastazujícího karcinomu
prsu: jedna zkoumající kombinaci s doxorubicinem (paklitaxel + doxorubicin: 267 pacientů), další
zkoumající kombinaci s trastuzumabem (plánovaná analýza podskupiny paklitaxel + trastuzumab: pacientů) a dvou studií fáze III na léčbu pokročilého NSCLC (paklitaxel + cisplatina: více než pacientů) (viz bod 5.1).

Po podání tříhodinovou infuzí v rámci primární chemoterapie karcinomu ovaria byla hlášena
neurotoxicita, artralgie/myalgie a hypersenzitivita jako častější a závažnější u pacientek léčených
paklitaxelem a následně cisplatinou než u pacientek léčených cyklofosfamidem a následně cisplatinou.
Myelosuprese se vyskytovala méně často a byla méně závažná u paklitaxelu podávaného tříhodinovou
infuzí a následně cisplatinou než u cyklofosfamidu následovaného cisplatinou.

V rámci primární chemoterapie metastazujícího karcinomu prsu byla hlášena neutropenie, anémie,
periferní neuropatie, artralgie/myalgie, astenie, horečka a průjem častěji a s větší závažností, když byl
paklitaxel (220 mg/m2) podáván jako 3hodinová infuze za 24 hodin po doxorubicinu (50 mg/m2), ve
srovnání se standardní FAC terapií (5-FU 500 mg/m2, doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid mg/m2). Nevolnost a zvracení se zdály být méně časté a méně závažné u režimu paklitaxel (220 mg/m2)
/ doxorubicin (50 mg/m2) ve srovnání s standardním FAC režimem. Užívání kortikosteroidů možná
přispělo k nižší frekvenci a závažnosti nevolnosti a zvracení ve větvi paklitaxel/doxorubicin.

Při podávání paklitaxelu 3hodinovou infuzí v kombinaci s trastuzumabem v rámci primární léčby
pacientů s metastazujícím karcinomem prsu byly následující události (bez ohledu na spojitost s
paklitaxelem nebo trastuzumabem) hlášeny mnohem častěji než u samotného paklitaxelu: srdeční
selhání (8 % vs 1 %), infekce (46 % vs 27 %), zimnice (42 % vs 4 %), horečka (47 % vs 23 %), kašel
(42 % vs 22 %), vyrážka (39 % vs 18 %), artralgie (37 % vs 21 %), tachykardie (12 % vs 4 %), průjem
(45 % vs 30 %), hypertonie (11 % vs 3 %), epistaxe (18 % vs 4 %), akné (11 % vs 3 %), herpes simplex
(12 % vs 3 %), náhodné poranění (13 % vs 3 %), nespavost (25 % vs 13 %), rinitida (22 % vs 5 %),
sinusitida (21 % vs 7 %) a reakce v místě vpichu (7 % vs 1 %).

Některé z těchto rozdílů frekvencí mohou být způsobené zvýšeným počtem a delší dobou trvání
kombinovaných terapií paklitaxel/trastuzumab vs samotný paklitaxel. Závažné události byly hlášeny
v podobných četnostech u kombinace paklitaxel/trastuzumab jako u samotného paklitaxelu.

Při podávání doxorubicinu v kombinaci s paklitaxelem u metastazujícího karcinomu prsu byly
pozorovány abnormality srdeční kontrakce (≥ 20 % snížení ejekční frakce levé komory) u 15 %
pacientů vs. 10 % na standardním FAC režimu. Městnavé srdeční selhání bylo pozorováno u < 1 % u
větve paklitaxel/doxorubicin i větve na standardní FAC. Podávání trastuzumabu v kombinaci s
paklitaxelem pacientům, kteří byli předtím léčeni antracykliny, vedlo ke zvýšené frekvenci a závažnosti
srdeční dysfunkce ve srovnání s pacienty léčenými samotným paklitaxelem (NYHA třída I/II 10 % vs
%; NYHA třída III/IV 2 % vs 1 %) a vzácně bylo spojené s úmrtím (viz Souhrn údajů o přípravku pro
trastuzumab). Ve všech případech kromě těchto vzácných případů pacienti odpovídali na příslušnou
léčbu.

Radiační pneumonitida byla hlášena u pacientů podstupujících současně radioterapii.

Kaposiho sarkom spojený s AIDS
Podle klinické studie zahrnující 107 pacientů byla kromě hematologických a hepatálních nežádoucích
účinků (viz níže) celkově frekvence a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s KS podobná účinkům
hlášeným u pacientů s jinými solidními tumory, kteří byli léčeni paklitaxelem v monoterapii.

Poruchy krve a lymfatického systému: suprese kostní dřeně byla hlavní toxicitou limitující dávku.
Nejdůležitější hematologickou toxicitou je neutropenie. Závažná neutropenie (< 500 buněk/mm3) se
vyskytla u 20 % pacientů po prvním léčebném cyklu. Během celkové doby léčby byla závažná
neutropenie pozorována u 39 % pacientů. Neutropenie byla přítomna > 7 dnů u 41 % a po 30–35 dnů u
% pacientů. U všech sledovaných pacientů neutropenie do 35 dnů zmizela. Výskyt neutropenie 4.
stupně trvající ≥ 7 dnů byl 22 %.

Febrilní neutropenie spojená s paklitaxelem byla hlášena u 14 % pacientů a v 1,3 % léčebných cyklech.
Během aplikace paklitaxelu se vyskytly tři septické příhody (2,8 %), které byly spojené s tímto léčivým
přípravkem, a byly smrtelné.

Trombocytopenie byla zjištěna u 50 % pacientů a byla závažná (< 50 000 buněk/mm3) u 9 %. Pouze u
14 % se objevil nejméně jednou během léčby pokles počtu krevních destiček < 75 000 buněk/mm3.
Stavy s krvácením spojené s paklitaxelem byly hlášeny u < 3 % pacientů, ale tyto hemoragické epizody
byly lokalizované.

Anémie (Hb < 11 g/dl) byla pozorována u 61 % pacientů a byla závažná (Hb < 8 g/dl) u 10 %. Transfuzi
červených krvinek vyžadovalo 21 % pacientů.

Poruchy jater a žlučových cest: Z pacientů (> 50 % na inhibitorech proteázy) s normální výchozí
funkcí jater mělo 28 % zvýšený bilirubin, 43 % zvýšenou alkalickou fosfatázu a 44 % zvýšenou AST
(SGOT). U všech z těchto parametrů bylo zvýšení závažné v 1 % případů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek