Oxlumo

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX18.

Mechanismus účinku

Lumasiran je dvouvláknová ribonukleová kyselina uplatňující se při RNA interferenci snižuje hladiny enzymu glykolátoxidázy Snížením hladiny enzymu GO se snižuje množství dostupného glyoxylátu, substrátu pro produkci
oxalátu. To má za následek snížení hladin oxalátu v moči a plazmě, jež jsou prvotní příčinou projevů
onemocnění u pacientů s PH1. Vzhledem k tomu, že enzym GO je na horním konci deficientního enzymu alaninglyoxylátaminotransferázy mechanismus účinku lumasiranu nezávislý na prvotní mutaci genu AGXT.

Klinická účinnost

Účinnost lumasiranu byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické studii s pacienty ve věku 6 a více let s PH1 studii se skupinou pacientů ve věku do 6 let s PH1 studii u pediatrických a dospělých pacientů s PH1, kteří měli pokročilé postižení ledvin včetně
pacientů na hemodialýze
ILLUMINATE-A

Celkem 39 pacientů s PH1 bylo randomizováno v poměru 2:1 do léčby subkutánně podávaným
lumasiranem nebo placebem v průběhu 6měsíčního období dvojitě zaslepené léčby kontrolované
placebem. Zařazeni byli pacienti ve věku 6 a více let s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace
mg/kg nebo placeba; poté následovaly čtvrtletní udržovací dávky lumasiranu 3 mg/kg nebo placeba
léčby lumasiranem, jenž byl podáván i pacientům původně zařazeným do skupiny s placebem.

V průběhu 6měsíčního období dvojitě zaslepené léčby kontrolované placebem 26 pacientů dostávalo
lumasiran a 13 placebo. Medián věku pacientů byl v době podání první dávky 14,9 let 61,0 letoxalátu do moči za 24 hodin s korekcí na plochu tělesného povrchu 1,72 mmol/24 h/1,73 m², medián poměru oxalát/kreatinin v moči dle spotového testu na vstupu činil
0,21 mmol/mmol a medián hladiny oxalátu v plazmě na vstupu dosahoval 13,1 μmol/l. Celkově
33,3 % pacientů vykazovalo normální funkci ledvin poruchu funkce ledvin ledvin uvádělo symptomatické příhody nefrolitiázy v anamnéze a 53,8 % uvádělo anamnézu nefrokalcinózy.
V době vstupu do klinické studie byly léčebné skupiny vyvážené vzhledem k věku, hladině oxalátu
v moči a eGFR.

Primárním sledovaným parametrem bylo procentní snížení průměrného množství oxalátu vyloučeného
močí za 24 hodin s korekcí na BSA za 3 až 6 měsíců oproti stavu na vstupu. Lumasiran se pojil se
statisticky významným 65,4% poklesem množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na
BSA oproti 11,8% poklesu ve skupině s placebem, což představuje rozdíl ve výši 53,5 %
snížení poměru oxalát/kreatinin v moči podle spotového testu oproti 8,5% zvýšení ve skupině
s placebem, což odpovídalo primárnímu sledovanému parametru. Pacienti léčení lumasiranem rovněž
vykazovali rychlý a setrvávající pokles oxalátu v moči za 24 hodin s korekcí na BSA, jak ilustruje
obr. 1.

Obrázek 1: ILLUMINATE-A: Procentní změna v množství oxalátu vyloučeného močí za
24 hodin s korekcí na BSA v jednotlivých měsících oproti stavu na vstupu

Procentní změna
v množství oxalátu
vyloučeného močí za 4 hodin

s korekcí na BSA oproti stavu na vstupu
/1,3 m
² VSTUP M1 M2 M3 M4 M5 M
Studijní návštěva
Léčebná skupina —■— Lumasiran —— Placebo
Poč. pacientů:
■ N = 26 24 26 24 23 25 N = 13 13 12 13 13 13
Zkratky: BSA = plocha tělesného povrchu, M = měsíc, SEM = střední chyba průměru.
Výsledky jsou zaneseny do grafu jako střední hodnota procentní změny oproti stavu na vstupu
V 6. měsíci dosáhl normální nebo téměř normální 24 hodin s korekcí na BSA vyšší podíl pacientů léčených lumasiranem než pacientů dostávajících
placebo, jak dokládá tabulka 3.

Tabulka 3: ILLUMINATE-A: Výsledky sekundárních sledovaných parametrů za 6měsíční
období dvojitě zaslepené léčby kontrolované placebem
Sledované parametry Lumasiran
Placebo
Rozdíl v léčbě
p-hodnota
Podíl pacientů s hladinami
oxalátu vyloučenými močí za
24 hodin v úrovni ULN nebo
nižšími než ULN‡
0,52 0,72Podíl pacientů s hladinami
oxalátu vyloučenými močí za
24 hodin v úrovni ULN nebo
nižšími než 1,5×ULN‡
0,84 0,95Procentní pokles hladiny
oxalátu v plazmě oproti stavu
na vstupu*Þ
39,8 Výsledky vycházejí ze stanovení metodou kapalinové chromatografie s tandemovým hmotnostním spektrometrem MS/MS* Odhad se zakládá na průměru středního procentního poklesu ve 3., 4., 5. a 6. měsíci vypočteného metodou nejmenších
čtverců † Střední hodnota LS ‡ ULN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pro oxalát vyloučený močí za 24 hodin s korekcí na BSA.
§ 95% CI podle Clopper-Pearson exaktního intervalu spolehlivosti.
¶ Vypočteno metodou podle Newcomba na základě Wilsonova skóre.
# p-hodnota vychází z Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle vstupní hladiny oxalátu vyloučeného
močí za 24 hodin s korekcí na BSA Þ Analyzováno u 23 pacientů léčených lumasiranem a 10 pacientů dostávajících placebo, jejichž vstupní hladiny
umožňovaly, aby nastal pokles.

Pokles v množství oxalátu vyloučeného močí za 24 hodin s korekcí na BSA oproti stavu na vstupu
u pacientů s PH1 léčených lumasiranem ve srovnání s placebem byl podobný ve všech předem
specifikovaných podskupinách, včetně věku, pohlaví, rasy, poruchy funkce ledvin, užívání pyridoxinu

Obrázek 2: ILLUMINATE-A: Procentní změna v množství oxalátu vyloučeného močí za
24 hodin s korekcí na BSA, analýza podskupin
Podskupina Lumasiran – placebo Lumasiran Placebo


Celkově 26 13 Věk v době screeningu
6–<12 let 9 7 12–<18 let 5 ≥18 let 12 5 Pohlaví
Muži 18 8 Ženy 8 Rasa Bílá 21 Jiná než bílá 5 4 Užívání pyridoxinu na vstupu
Ano 13 9 Ne 13 Vstupní množství oxalátu vyloučené močí za 24 hodin s korekcí na BSA ≤1,70 mmol/24 h/1,73 m² 11 >1,70 mmol/24 h/1,73 m² 15 6 Vstupní eGFR
<60 ml/min/1,73 m² 4 3 ≥60 ml/min/1,73 m² 22 Celoživotní anamnéza symptomatických příhod nefrolitiázy Ano 23 Ne 3 Ve prospěch lumasiranu Ve prospěch placeba

Snížené hladiny oxalátu pozorované v období dvojitě zaslepené pokračující léčby lumasiranem byly
zachovány po dobu 24 měsíců rozšiřující fáze klinické studie. Hodnota eGFR a příhody nefrolitiázy
a rozšiřující fáze, celkem 24 měsíců. U pacientů, jimž byl podáván lumasiran, zůstávala eGFR stabilní.

Výskyt příhod nefrolitiázy na člověkorok hlášený u pacientů léčených lumasiranem ve studii
ILLUMINATE-A je uveden v tabulce 4.

Tabulka 4: Výskyt příhod nefrolitiázy na člověkorok hlášený u pacientů léčených lumasiranem
Léčba Časové období Výskyt Bez léčby 12 měsíců před souhlasem 3,19 Lumasiran
6měsíční dvojitě zaslepené období 1,09 6. až 12. měsíc 0,87 12. až 18. měsíc 0,56 18. až 24. měsíc 0,63
Výskyt příhod nefrolitiázy na člověkorok hlášený u pacientů léčených placebem ve studii
ILLUMINATE-A je uveden v tabulce 5. Pacienti ve skupině s placebem byli zpočátku randomizováni
na placebo pro 6měsíční dvojitě zaslepené období a následně léčeni lumasiranem v rozšiřujících
obdobích: 6. až 12. měsíc, 12. až 18. měsíc a 18. až 24. měsíc

Tabulka 5: Výskyt příhod nefrolitiázy na člověkorok hlášený u pacientů léčených placebem
Léčba Časové období Výskyt Bez léčby 12 měsíců před souhlasem 0,54 Placebo 6měsíční dvojitě zaslepené období 0,66 Lumasiran
6. až 12. měsíc 0,16 12. až 18. měsíc 0,67 18. až 24. měsíc 0,00
Výsledky medulární nefrokalcinózy hodnocené ultrazvukem ledvin v 6. měsíci a 12. měsíci vůči
výchozímu stavu jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: ILLUMINATE-A: Pacienti s medulární nefrokalcinózou v 6. měsíci a 12. měsíci vůči
výchozímu stavu *
Časový bod Léčba
Zlepšení Beze změny Zhoršení
6. měsíc
Lumasiran
Lumasiran
** Pacienti dostávali placebo po dobu 6 měsíců, poté následovala léčba lumasiranem po dobu 6 měsíců.

ILLUMINATE-B

Do probíhající multicentrické klinické studie s jednou skupinou pacientů s PH1 bylo zařazeno celkem 18 pacientů, kteří se v této studii léčili. Do klinické studie byli zařazeni pacienti
ve věku méně než 6 let s eGFR > 45 ml/min/1,73 m² u pacientů ve věku 12 a více měsíců a s normální
hladinou kreatininu v séru u pacientů ve věku méně než 12 měsíců. V 6měsíční primární analýze, jež
se uskutečnila po první dávce, 3 pacienti v době podání první dávky měli hmotnost méně než 10 kg,
12 pacientů mělo hmotnost 10 kg až méně než 20 kg a 3 pacienti měli hmotnost 20 a více kg. Medián
věku pacientů byl v době podání první dávky 51,4 měsíců pacientů bylo ženského pohlaví a 88,9 % pacientů bylo bílé rasy. Medián hodnoty poměru
oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem na vstupu činil 0,47 mmol/mmol.

V 6. měsíci dosáhli pacienti léčení lumasiranem poklesu poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného
spotovým testem, tedy primárního sledovaného parametru, o 72,0 % oproti stavu na vstupu 66,4; 77,5poměru oxalát/kreatinin v moči měřeného spotovým testem hmotnostních skupinách podobný. Procentní pokles ve vylučování oxalátu močí byl zachován při
pokračující léčbě lumasiranem až do 12. měsíce a odpovídal údajům z klinické studie
ILLUMINATE-A.

Obrázek 3: ILLUMINATE-B: Procentní změna v poměru oxalát/kreatinin v moči měřeném
spotovým testem v jednotlivých měsících

Procentní změna
v množství oxalátu
vyloučeného močí měřeného spotovým
testem oproti stavu na vstupu:

Poměr kreatininu
VSTUP M1 M2 M3 M4 M5 M Návštěva
Počáteční hmotnostní skupina v klinickém hodnocení ILLUMINATE-B - – -◼- – – < 10 kg —●— 10 až < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg ---------- Všichni léčení lumasiranem
Poč. pacientů:
◼ N = 3 3 3 3 3 3 ● N = 12 12 12 12 12 12 ▲ N = 3 3 3 3 3 3  N = 18 18 18 18 18 18
V 6. měsíci dosáhlo devět z 18 pacientů téměř normalizovaného poměru oxalát/kreatinin v moči
měřeného spotovým testem v moči, měřeného spotovým testem normalizoval
Kromě toho bylo oproti stavu na vstupu do 6. měsíce střední hladiny oxalátu v plazmě o 32,1 % pozorované v období primární analýzy zůstaly zachovány při pokračující léčbě lumasiranem. eGFR
zůstala s pokračujícím dávkováním stabilní u všech pacientů.

Výskyt příhod nefrolitiázy na člověkorok hlášený ve 12měsíčním období před udělením souhlasu byl
0,24 Výskyt příhod od 6. měsíce do 12. měsíce byl 0,12
Výsledky medulární nefrokalcinózy hodnocené ultrazvukem ledvin v 6. měsíci a 12. měsíci vůči
výchozímu stavu jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: ILLUMINATE-B: Pacienti s medulární nefrokalcinózou v 6. měsíci a 12. měsíci vůči
výchozímu stavu*
Časový bod Zlepšení 6. měsíc

ILLUMINATE-C

Celkem 21 pacientů bylo zařazeno a léčeno lumasiranem v průběžné, jednoramenné, multicentrické
studii hodnotící pacienty s PH1 a pokročilým onemocněním ledvin včetně pacientů na hemodialýze. ILLUMINATE-C zahrnuje 2 kohorty: kohortu A tvoří 6 pacientů,
kteří nevyžadovali dialýzu v době zařazení do studie, a kohorta B zahrnuje 15 pacientů, kteří byli na
stabilním režimu hemodialýzy. Pacienti dostávali doporučený režim dávkování lumasiranu podle
tělesné hmotnosti
Medián věku pacientů u první dávky byl 8,9 roků běloši. U pacientů v kohortě A byla střední hladina oxalátu v plazmě 57,94 μmol/l. U pacientů
v kohortě B byla střední hladina oxalátu v plazmě 103,65 μmol/l.

Primárním cílovým parametrem studie byla procentuální změna oxalátu v plazmě od výchozího stavu
do 6. měsíce v plazmě před dialýzou od výchozího stavu do 6. měsíce kohortu B
Během 6měsíčního období primární analýzy vykázali pacienti v obou kohortách snížení oxalátu
v plazmě již k 1. měsíci. Procentuální změna od výchozího stavu do 6. měsíce 6. měsícenejmenších čtverců -33,3 % metodou nejmenších čtverců -42,4 %
Obrázek 4: ILLUMINATE-C: Procentuální změna oxalátu v plazmě od výchozího bodu při každé návštěvě během období primární analýzy

Výsledky jsou vyneseny jako průměr Zkratky: M = měsíc; SEM = směrodatná odchylka průměru.
Pro kohortu A je výchozí stav definován jako průměr všech vzorků oxalátu v plazmě odebraných před první dávkou
lumasiranu; pro kohortu B je výchozí stav definován jako poslední čtyři vzorky oxalátu v plazmě odebrané před první dávkou
lumasiranu. V kohortě B se využívají pouze vzorky před dialýzou.

V kohortě A byla průměrná a 16,43
Výskyt příhod nefrolitiázy na člověkorok hlášený v 12měsíčním období před udělením souhlasu pro
kohortu A a během 6měsíčního období primární analýzy byl 3,20
Návštěva
Léčebná skupina Kohorta A Počet pacientů:
n = n =
VSTUP M1 M2 M3 M4 M5 MProcentuální změna oxalátu v
plazmě
vůči výchozímu stavu
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Oxlumo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s hyperoxalurií o použití u pediatrické populace viz bod 4.2