sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MYCOBUTIN 150 mg tvrdé tobolky



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje rifabutinum 150 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdé tobolky.
Popis přípravku: matné červenohnědé tvrdé želatinové tobolky, velikost 0, obsahující fialový prášek,


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe infekcí komplexem M. avium-intracellulare (MAC) u pacientů s imunodeficiencí s počtem
CD4 nižším nebo rovným 200 buněk/l.

Léčba symptomatické diseminované infekce vyvolané Mycobacterium avium a Mycobacterium xenopi
u nemocných s AIDS.

Léčba chronické i nově diagnostikované plicní tuberkulózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Mycobutin se podává jednorázově, kdykoliv během dne a nezávisle na jídle.

Dospělí
Přípravek Mycobutin v monoterapii:
- Profylaxe MAC infekce u imunodeficientních pacientů: 300 mg (2 tobolky)

Přípravek Mycobutin v kombinaci:
- U netuberkulózní mykobakteriální infekce: 450-600 mg (3-4 tobolky) až 6 měsíců po dosažení
negativních kultur.
- Pokud je přípravek Mycobutin při léčbě MAC podáván společně s klarithromycinem, má být
dávka přípravku Mycobutin po prvním měsíci léčby snížena na 300 mg (viz body 4.4 Zvláštní
upozornění a opatření pro použití a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy
interakce).
- U plicní tuberkulózy: 150 mg (jedna tobolka) po dobu 6-9 měsíců nebo nejméně 6 měsíců od
dosažení negativních kultur. Dávka má být zvýšena na 300-450 mg denně u pacientů již
léčených antituberkulotiky.



Pediatrická populace
Odpovídající data pro užití přípravku Mycobutin u dětí nejsou k dispozici.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávek.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je nutné zvážit redukci dávky. Lehká porucha funkce jater
úpravu dávky nevyžaduje.

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) vyžaduje snížení dávky o 50 %.
Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin úpravu dávky nevyžaduje.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na rifabutin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
jakékoliv jiné léčivé přípravky ze skupiny rifamycinů (např. rifampicin).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rifabutin a některé jeho metabolity mohou způsobit červenooranžové zbarvení moče, případně též
kožních a tělesných sekretů - např. stolice, slin, sputa, potu, slz a kůže. Může dojít k trvalému zbarvení
kontaktních čoček, zvláště měkkých.

V souladu s obecně uznávanými kritérii léčby mykobakteriálních infekcí je nutné přípravek
Mycobutin vždy podávat v kombinaci s jinými antituberkulotiky, která nepatří do skupiny rifamycinů.


Během léčby je doporučeno periodicky kontrolovat počet leukocytů a trombocytů a hladinu jaterních
enzymů.

Pokud je při léčbě MAC přípravek Mycobutin užit v kombinaci s klarithromycinem, doporučuje se
snížit dávku přípravku Mycobutin kvůli zvýšení jeho plazmatické koncentrace rifabutinu (viz body 4.Dávkování a způsob podání a 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Kvůli
možnému výskytu uveitidy je nutné nemocné pečlivě sledovat v případě současného podání s
klarithromycinem (nebo jinými makrolidy) a/nebo flukonazolem (a podobnými látkami). V případě
podezření na uveitidu je nutné odeslat nemocného k oftalmologovi a pokud je to nutné, ukončit léčbu
přípravkem Mycobutin (viz body 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce a
4.8 Nežádoucí účinky.)

Inhibitory proteázy HIV působí jako substráty nebo inhibitory metabolismu zprostředkovaného
CYP450 3A4. Kvůli významné interakci mezi inhibitory proteázy a rifabutinem musí být jejich
současné podání založeno na celkovém hodnocení nemocného a jeho lékového profilu (viz bod 4.Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).


Vzhledem k tomu, že rifabutin je induktorem CYP450 3A, lze u některých dalších antiretrovirotik
očekávat snížení jejich koncentrací v plazmě, které může vést ke ztrátě virologické odpovědi a
možnému rozvoji rezistence. Nedoporučuje se současné podávání s některými antiretrovirotiky ze
skupiny NNRTI, jako je například rilpivirin nebo doravirin. V případě nutnosti podávat tyto látky
souběžně s rifabutinem je možná úprava jejich dávky (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými
přípravky a jiné formy interakce).
Podání s rilpivirinem v kombinaci rilpivirin/tenofovir-alafenamid/emtricitabin se však nedoporučuje


z důvodu významného snížení plazmatické koncentrace rilpivirinu a očekávaného snížení hladin
tenofovir-alafenamidu.

Další doporučení najdete v nejaktuálnějších informacích pro předepisování antiretrovirotik nebo
můžete kontaktovat výrobce těchto přípravků.

Téměř u všech antibiotik, včetně rifabutinu, byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného
Clostridioides difficile (CDAD - Clostridioides difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může
kolísat v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny
mikrobiální flory tlustého střeva, které umožní přerůstání C difficile.

C. difficile produkuje toxiny A a B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny
C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči
antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů
s průjmy vzniklými po podávání antibakteriálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná
vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil až/více než dva měsíce po podání
antibiotik.

Při užívání antituberkulotik byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky jako Stevensův-Johnsonův
syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP). Kauzální souvislost
s podáváním konkrétního léčiva je obtížné stanovit s ohledem na kombinovanou léčbu. Pokud se u
pacienta vyskytne kožní vyrážka, je nutné ho pečlivě sledovat, a pokud dojde k progresi lézí, suspektní
lék(y) vysadit.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tvrdé tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opakované podávání rifabutinu bylo spojeno s indukcí CYP450 podskupiny 3A. Hlavní metabolit
rifabutinu (25-desacetyl rifabutin) může též přispět k tomuto efektu. Indukce metabolizmu rifabutinem
pravděpodobně způsobí pokles hladin současně podaných léků, zvláště těch, které jsou
metabolizovány CYP450 3A. Kinetická data naznačují, že enzymatická indukce rifabutinem je
kompletní během 5 dní a v rozmezí dávek 300-600 mg je na dávce nezávislá. Obdobně, současně
podaný lék inhibující CYP450 3A může zvyšovat hladinu rifabutinu.

Tabulka 1 shrnuje výsledky a význam lékových interakcí s rifabutinem. Klinický význam těchto
interakcí a následnou úpravu dávky je nutno posoudit ve světle studované populace, závažnosti
choroby, lékového profilu pacienta a pravděpodobného dopadu na poměr riziko/prospěch.

Ačkoliv rifabutin a rifampicin mají podobnou strukturu, jejich fyzikálně-chemické vlastnosti (tj.
ionizace a rozdělovací koeficient) naznačují zásadní rozdíly v distribuci v organizmu a indukčním
potenciálu na CYP450. Indukční vlastnosti rifabutinu jsou méně výrazné než u rifampicinu. Data
naznačují, že rifabutin je 2-3krát slabší induktor než rifampicin. Proto pokud dojde v důsledku změn
plazmatických hladin léků k odezvě u pacienta, klinický význam možných interakcí bude
pravděpodobně menší u rifabutinu než u rifampicinu.

Malabsorpce. Zvýšení žaludečního pH vlivem postupující infekce HIV bylo spojeno s nedostatečným
vstřebáváním některých léků užitých u HIV pozitivních pacientů (rifampicin, isoniazid). Údaje o
sérových koncentracích léků u nemocných AIDS s různým stupněm závažnosti choroby (podle počtu
CD4+) naznačují, že vstřebávání rifabutinu postupující HIV chorobou ovlivněno není.

Existuje riziko významné interakce mezi rifabutinem a řadou léčivých přípravků proti HIV. Vzhledem
k tomu, že rifabutin je induktorem CYP450 3A, může současné podání rifabutinu s některými


antiretrovirotiky vést ke snížení jejich plazmatických koncentrací a tím následně i ke ztrátě virologické
odpovědi a možnému rozvoji lékové rezistence. Nedoporučuje se současné podávání s některými
antiretrovirovými přípravky ze skupiny NNRTI, jako je například rilpivirin nebo doravirin. V případě
nutnosti podávat tyto látky souběžně s rifabutinem je možná úprava jejich dávky. Více podrobností viz
bod 4.3 Kontraindikace a Tabulka 1 Interakční studie rifabutinu v oddíle 4.5 Interakce s jinými
léčivými přípravky a jiné formy interakce.

Nejaktuálnější a úplné informace najdete v Souhrnu údajů o přípravku (SPC) příslušných
antiretrovirotik. Před současným podáváním rifabutinu s anti-HIV léčivými přípravky je vždy
vyžadována konzultace.

Tabulka 1. Interakční studie rifabutinu:

Současně
podávaná léčiva

Účinek na
rifabutin
Účinek na současné
podávané léčivo
Poznámka
ANTIRETROVIROTIKA (nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy - NNRTI)
Delavirdin ND 5násobný vzestup
perorální clearance
působící signifikantně
nižší plasmatické
koncentrace (1815 až
1,00,7 M).
Studie vedená u HIV-1 infekčních
pacientů, rifabutin není doporučen
pacientům s dávkou delavirdin-mesylátu
400 mg každých 8 h.
Doravirin ND 50% pokles AUC
68% pokles CCmax beze změny
Pokud je současné podávání nutné,
zvyšte dávkování doravirinu dle pokynů
v informacích pro předepisování
přípravků obsahujících doravirin.
Rilpivirin ND 42% pokles AUC
48% pokles Cmin
31% pokles Cmax

I když současné podávání rifabutinu
s přípravkem Odefsey
(rilpivirin/tenofovir-
alafenamid/emtricitabin) nebylo
studováno, vzhledem k očekávanému
snížení tenofovir-alafenamidu vedle
hlášeného snížení rilpivirinu se současné
podávání nedoporučuje (viz bod 4.4).

Podávání s jinými přípravky
obsahujícími rilpivirin se nedoporučuje.
Pokud je současné podávání nutné,
zvyšte dávkování rilpivirinu dle pokynů
v informacích pro předepisování
přípravků obsahujících rilpivirin.
ANTIRETROVIROTIKA (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy - NRTI)
Didanosin Nezaznamenány
změny v kinetice.
Bez výraznější změny
kinetiky v rovnovážném
stavu.


Zidovudin Nezaznamenány
změny v kinetice.
Přibl. 32% pokles u Cmax a
AUC.
Rozsáhlá kontrolovaná klinická studie
ukázala, že tyto změny nejsou klinicky
relevantní.
ANTIRETROVIROTIKA (inhibitory proteázy - IP)
Fosamprenavir/
ritonavir
64% vzestup
AUC **

35%vzestup AUC a 36%
vzestup Cmax, bez vlivu na
Cmin (amprenavir)
V kombinaci s fosamprenavirem se
doporučuje nejméně 75% snížení dávky
rifabutinu (na 150 mg každý druhý den


nebo třikrát týdně).
Indinavir 173% vzestup
AUC,
134% vzestup
Cmax.
34% pokles AUC, 25%
pokles Cmax.
Při současném podávání se doporučuje
snížení dávky rifabutinu na polovinu
standardní dávky a zvýšení dávky
indinaviru na 1000 mg každých 8 hodin.
Lopinavir/
ritonavir
5,7násobný
vzestup AUC
3,4násobný
vzestup Cmax**
Bez výraznější změny
kinetiky lopinaviru.
Doporučuje se nejméně 75% snížení
běžné denní dávky (300 mg) rifabutinu
(tj. maximální dávka 150 mg každý
druhý den nebo třikrát týdně). Zvýšené
sledování nežádoucích účinků je
žádoucí. Další snížení dávky rifabutinu
může být nezbytné.
Sachinavir ND 40% pokles AUC.
Amprenavir 2,9násobný
vzestup AUC
2,2násobný
vzestup Cmax
Bez výraznější změny
kinetiky.
V kombinaci s amprenavirem se
doporučuje 50% snížení dávky
rifabutinu. Zvýšené sledování
nežádoucích účinků je žádoucí.









Ritonavir 4násobný vzestup
AUC, 2,5násobný
vzestup Cmax.
ND V přítomnosti ritonaviru může vzrůst
riziko následných nežádoucích účinků,
včetně iriditidy. Pokud je vyžadován
inhibitor proteáz při současné léčbě
rifabutinem, je nutné zvážit podání
jiného léku než ritonaviru. (viz bod 4.4).
Tipranavir/
ritonavir
2,9násobný
vzestup AUC
1,7násobný
vzestup Cmax
Bez výraznější změny
kinetiky tipranaviru.
Doporučuje se sledování účinku
rifabutinu během léčby.

ANTIRETROVIROTIKA (inhibitory integrázy - INSTI)
Biktegravir ND 38% pokles AUC
56% pokles Cmin
20% pokles Cmax
I když současné podávání rifabutinu
s přípravkem Biktarvy
(biktegravir/emtricitabin/tenofovir-
alafenamid) nebylo studováno,
vzhledem k očekávanému snížení
tenofovir-alafenamidu vedle hlášeného
snížení biktegraviru se současné
podávání nedoporučuje.
ANTIMYKOTIKA
Flukonazol 82% vzestup
AUC.
Nezaznamenány změny u
rovnovážné plazmatické
koncentrace.

Itrakonazol ND 70-75% pokles Cmax a
AUC.
Jedno hlášení naznačuje kinetickou
interakci působící nárůst sérových
hladin rifabutin a riziko vzniku uveitidy


v přítomnosti itrakonazolu.
Posakonazol 31% vzestup
Cmax, 72%
vzestup AUC
43% pokles Cmax, 49%
pokles AUC
Při společném podávání těchto léků mají
být u pacientů sledovány nežádoucí
účinky spojené s podáváním rifabutinu.
Vorikonazol 195% vzestup
Cmax 331%
vzestup AUC***.
Rifabutin (300 mg jednou
denně) snížil Cmax a AUC
vorikonazolu při dávce
200 mg dvakrát denně o
69 % a o 78 %,
v uvedeném pořadí. Při
společném podání
s rifabutinem dosáhly Cmax
a AUC vorikonazolu při
dávce 350 mg dvakrát
denně 96 % a 68 %
původních koncentrací
vorikonazolu podaného
samostatně v dávce mg dvakrát denně.
Při dávce 400 mg
vorikonazolu dvakrát
denně byly koncentrace
Cmax a AUC o 104 % a % vyšší v porovnání se
samostatným podáním
vorikonazolu v dávce mg dvakrát denně.
Jestliže přínos převáží nad rizikem,
rifabutin může být podán společně
s vorikonazolem, pokud se udržovací
dávka intravenózně podaného
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg po hodinách nebo pokud se zvýší perorální
dávka z 200 mg na 350 mg po hodinách (případně ze 100 mg na mg podávaných perorálně každých hodin u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg). Při společném podání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé sledování krevního
obrazu a nežádoucích účinků spojených
s rifabutinem (např. uveitidy).
PROTIPNEUMOCYSTOVÁ LÉČBA
Dapson ND Přibl. 27-40% pokles
AUC.
Studie vedená u HIV infekčních
pacientů (rychlé a pomalé acetylátory).
Sulfamethoxazo
l/trimethoprim
Nezaznamenány
změny v Cmax a
AUC.
Přibl. 15-20% pokles
AUC.
U další studie, pouze trimethoprim (ne
sulfamethoxazol) působil 14% pokles
AUC a 6% pokles Cmax, ale nebyly
považovány za klinicky signifikantní.
LÉČBA NETUBERKULÓZNÍCH MYKOBAKTERIÓZ VYVOLANÝCH MAC
Azithromycin Bez
farmakokinetické
interakce
Bez farmakokinetické
interakce

Klarithromycin Přibl. 77%
vzestup AUC.
Přibl. 50% pokles AUC. Studie prováděná u HIV infekčních
pacientů. V přítomnosti klarithromycinu
je nutné upravit dávku rifabutinu (Viz
body 4.2 Dávkování a způsob podání a
4.4 4.4 Zvláštní upozornění a opatření
pro použití).
TUBERKULOSTATIKA
Ethambutol ND Nezaznamenány změny v
AUC nebo Cmax.

Isoniazid ND Nepůsobil na
farmakokinetiku.

Pyrazinamid ND ND Údaje ze studie se zpracovávají.
OSTATNÍ
Methadon ND Nezaznamenán účinek. Bez zřejmého účinku rifabutinu na Cmax
methadonu nebo systémovou expozici
založenou na AUC. Kinetika rifabutinu


nebyla hodnocena.
Perorální
kontraceptiva
ND ND Údaje ze studie se zpracovávají.
Pacientkám bude doporučeno použití
jiné metody kontracepce.
Takrolimus ND ND Bylo hlášeno, že rifabutin snižuje krevní
hladiny takrolimu.
Theofylin ND Nezaznamenány změny v
AUC nebo Cmax v
porovnání se základní
linií.

*ND – údaje nejsou k dispozici
AUC – plocha pod křivkou
Cmax – maximální sérové koncentrace
MAC - komplex M. avium intracellulare

**- Léčivá látka plus aktivní metabolit
***- 400 mg vorikonazolu podaného dvakrát denně

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Vhodné a dobře kontrolované studie u těhotných žen a kojících matek nebyly prováděny. Reprodukční
studie byly provedeny na potkanech a králících s použitím dávek až do 200 mg/kg (40krát vyšší než
doporučená denní dávka pro člověka). U žádného z obou druhů nebyly pozorovány teratogenní
účinky. U potkanů došlo při podávání dávek 200 mg/kg/den ke snížení životaschopnosti plodu a při
podávání dávek 40 mg/kg/den (8krát vyšší než doporučená denní dávka pro člověka) způsobil
rifabutin zvýšení výskytu odchylek skeletu u plodu. U králíků při podávání dávek 80 mg/kg/den
(16krát vyšší než doporučená denní dávka pro člověka) vykazoval rifabutin toxické účinky na
mateřský organismus a u plodu způsobil zvýšení výskytu anomálií skeletu. Protože reprodukční studie
provedené na zvířatech nemají vždy předpovědní hodnotu pro člověka, má být u těhotných žen
rifabutin použit pouze tehdy, pokud je očekávaný přínos léčby vyšší než potenciální riziko pro plod.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nepředpokládá se, že by přípravek mohl negativně ovlivňovat schopnost řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Snášenlivost Mycobutinu v mnohonásobných lékových režimech byla posuzována v dlouhodobých
studiích s denními dávkami do 600 mg u imunokompetentních pacientů i nemocných s nedostatečnou
nebo sníženou imunitou trpících tuberkulózními i netuberkulózními mykobakteriálními infekcemi.

Ve studiích byl Mycobutin velmi často podáván jako součást mnohonásobných lékových režimů a
není možné s jistotou stanovit příčinnou souvislost lék-účinek. Přerušení léčby bylo nutné jen v
několika málo případech.

Nejzávažnější nežádoucí účinky, které by se mohly vyskytnout během léčby rifabutinem, jsou
bronchospasmus jako výsledek hypersenzitivní reakce, kolitida způsobená bakterií Clostridioides
difficile, žloutenka a pancytopenie.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby rifabutinem jsou leukopenie, anémie, vyrážka,
nauzea a zvracení, zvýšení hodnot jaterních enzymů, myalgie a pyrexie. Nežádoucí účinky byly
hlášeny častěji při použití vyšších dávek rifabutinu nebo při současném podávání s inhibitory CYP3A.




Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na
trh a jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté
(≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není
známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek

Infekce a infestace Není známo Kolitida způsobená bakterií Clostridioides difficile
Poruchy krve
a lymfatického systému
Velmi časté

Leukopenie
Časté

Anémie

Méně časté

Pancytopenie,
Poruchy leukocytů (včetně agranulocytózy,
lymfopenie, granulocytopenie, neutropenie)
Trombocytopenie

Poruchy imunitního
systému
Časté

Vyrážka
Méně časté

Hypersenzitivita
Eozinofilie

Není známo Bronchospasmus Poruchy oka Není známo

Uveitida 1, Korneální depozita 1, Gastrointestinální poruchy Časté

Nauzea
Zvracení


Poruchy jater a žlučových
cest
Časté Zvýšení hodnot jaterních enzymů

Není známo Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté

Zbarvení kůže


Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Myalgie

Méně časté

Artralgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Velmi časté Chromaturie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté

Pyrexie

Zaznamenáno po uvedení přípravku na trh.

Byla též hlášena mírná až závažná, reverzibilní uveitida. Riziko je velmi nízké, pokud je Mycobutin
užit v dávce 300 mg jako monoterapie v prevenci MAC, roste však, pokud je Mycobutin užit ve
vyšších dávkách v kombinaci s klarithromycinem pro léčbu MAC (viz bod 4.4). Případná role
flukonazolu (a podobných látek) ve zvýšení rizika uveitidy nebyla dosud stanovena. Uveitida nebyla
hlášena u pacientů léčených přípravkem Mycobutin (150-600 mg denně) v kombinaci s jinými léky při
léčbě plicní tuberkulózy.



Korneální depozita byla pozorována během rutinního oftalmologického sledování některých dětských
HIV-pozitivních pacientů, kteří dostávali Mycobutin jako součást mnohonásobného léčebného režimu
při prevenci MAC. Jednalo se o drobná, téměř transparentní, asymptomatická periferní nebo centrální
korneální depozita, která neovlivňovala zrak.


Anafylaktický šok byl pozorován u jiných antibiotik stejné třídy.

Závažné kožní nežádoucí účinky antituberkulotik (SCARs)
Podávání antituberkulotik může vést k výskytu závažných kožních nežádoucích účinků jako jsou
léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz
bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adrese:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Při předávkování je nutný výplach žaludku a diuretická léčba. Poskytuje se podpůrná a symptomatická
léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii tuberkulózy (tuberkulostatika)
ATC kód: J04AB
Rifabutin inhibuje na DNA-závislou RNA polymerázu u citlivých kmenů prokaryotických organizmů
(Escherichia coli, Bacillus subtilis), nikoli však v buňkách savců. Inhibuje inkorporaci tymidinu do
DNA -rezistentního M. tuberculosis. To naznačuje, že rifabutin může též inhibovat syntézu DNA, což
by mohlo vysvětlovat jeho účinnost vůči rezistentním organizmům.

In vitro je rifabutin vysoce účinný vůči laboratorním i klinickým kmenům M. tuberculosis. Dosud
provedené studie in vitro prokázaly, že třetina až polovina kmenů M. tuberculosis rezistentních na
rifampicin je citlivá na rifabutin, což naznačuje, že zkřížená rezistence mezi těmito antibiotiky není
úplná.

In vivo účinnost rifabutinu u experimentálních infekcí vyvolaných M. tuberculosis byla zhruba 10krát
větší než účinnost rifampicinu, což je ve shodě s výsledky získanými in vitro.

Byla též prokázána účinnost rifabutinu na netuberkulózní mykobakteria, včetně komplexu M. avium-
intracellulare (MAC) za podmínek in vitro a rovněž u experimentálních infekcí vyvolaných těmito


patogeny u myší s navozenou imunodeficiencí. Spektrum rifabutinu zahrnuje grampozitivní i
gramnegativní bakterie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U člověka se rifabutin rychle vstřebává a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací přibližně
za 2-4 hodiny po perorálním podání. Po jednorázovém podání 300 mg, 450 mg a 600 mg zdravým
dobrovolníkům byla farmakokinetika rifabutinu lineární. Při těchto dávkách je rozpětí Cmax 0,4-0,g/ml. Plazmatické koncentrace zůstávají nad úrovní minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro M.
tuberculosis po dobu 30 hodin od podání. U zvířat se rifabutin značně distribuuje do různých orgánů, s
výjimkou mozku. U člověka byly tkáňové koncentrace mnohonásobně vyšší než koncentrace v
plazmě, v plicním parenchymu, žlučníku a střevní stěně.

Průnik rifabutinu do buněk je velmi vysoký, což dokazuje poměr intracelulární a extracelulární
koncentrace, který se pohybuje od hodnoty 9 u neutrofilů k hodnotě 15 u monocytů. Obě tyto hodnoty
byly zjištěny u člověka.

Vysoké nitrobuněčné koncentrace pravděpodobně hrají zásadní roli v přetrvávající účinnosti rifabutinu
vůči intracelulárním patogenům jako jsou mykobakteria. Rifabutin a jeho metabolity jsou vylučovány
převážně močí. Z pěti identifikovaných metabolitů převažují 25-O-desacetyl derivát a 31-hydroxyl-
derivát. 31-hydroxyl- derivát je stejně účinný jako rifabutin nemetabolizovaný. T1/2 rifabutinu u
člověka je 35–40 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita
Preklinické bezpečnostní studie prokázaly široké terapeutické rozmezí u hlodavců a opic. Perorální
akutní toxicita u potkanů v jednotlivé dávce do 5 g/kg a u beaglů a opic cynomolgus v dávce 2 g/kg a
g/kg byla nízká a bez úmrtí. Perorální LD50 u myší byla 4,8 g/kg u samců a 3,3 g/kg u samic. Ve
studiích s opakovanými dávkami byly cílové orgány identifikovány pouze v dávkách působících
krevní hladiny vyšší, než se dosahují po doporučených dávkách pro člověka. Hlavními cílovými
orgány u myší, potkanů a opic jsou játra, žaludek, gonády a v menší míře erytrocyty. Rifabutin nebyl
genotoxický v žádném in vitro nebo in vivo testu.

Karcinogenita, mutagenita
Karcinogenita nebyla pozorována u myší ani potkanů léčených až dva roky při maximální tolerované
dávce.

Ovlivnění fertility
Ve všech reprodukčních studiích nebyl pozorován efekt při dávce 40-50 mg/kg. Při žádné dávce nebyl
pozorován teratogenní efekt. Změny fertility a vývoje plodu pozorované při vysokých dávkách se
vztahovaly k lézím pohlavních orgánů a toxickému účinku přípravku na březí samici.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: mikrokrystalická celulosa, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát, silikagel,
Tobolka: želatina, červený oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.



6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Čirý bezbarvý PVC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 tvrdých tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer spol. s r.o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/568/96-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 7.