Modigraf

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Modigraf 0,2 mg granule pro perorální suspenzi
Modigraf 1 mg granule pro perorální suspenzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Modigraf 0,2 mg granule pro perorální suspenzi
Jeden sáček obsahuje tacrolimusum 0,2 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden sáček obsahuje 94,7 mg laktosy
Modigraf 1 mg granule pro perorální suspenzi
Jeden sáček obsahuje tacrolimusum 1 mg
Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden sáček obsahuje 473 mg laktosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Granule pro perorální suspenzi.
Bílé granule.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých a dětských příjemců ledvinového, jaterního nebo
srdečního alogenního štěpu.

Léčba rejekce alogenního štěpu nereagujícího na jiná imunosupresiva u dospělých a dětských pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který
má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci. Modigraf je takrolimus ve
formě granulí určený k podávání dvakrát denně. Léčba přípravkem Modigraf vyžaduje pečlivé
sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven.
Dávkování
Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním
pooperačním období je přípravek Modigraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého
přípravku Modigraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a
tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi „Sledování terapeutických hladin“změnu imunosupresivního režimu.

Během prvních dvou týdnů po transplantaci se doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování
minimálních hladin takrolimu, aby byla zajištěna adekvátní expozice léčivé látce v časném
potransplantačním období. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může
u přípravku Modigraf trvat několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu

Pacienti užívající Modigraf by neměli být převáděni na formu s prodlouženým uvolňováním
dostupnosti. Obecně je náhodná, nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých forem takrolimu,
a to jak s okamžitým, tak s prodlouženým uvolňováním, nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese
v důsledku klinicky významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni
vždy jednou formou takrolimu s odpovídajícím režimem dávkování. Změny formy nebo dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka v transplantologii na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny
Dospělí
Perorální léčba přípravkem Modigraf by měla začít dávkou 0,20-0,30mg/kg/den, která se podává
rozdělená do dvou dávek zákroku.
Pokud nelze vzhledem ke klinickému stavu pacienta podávat přípravek perorálně, je třeba začít
intravenózní léčbu dávkou 0,05-0,10 mg/kg/den podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Pediatrická populace
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se podává rozdělená do dvou dávek Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,0,100 mg/kg/den dobu 24 hodin.

Úprava dávky během potrasplantačního období u dospělých a pediatrických pacientů
V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné
vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na dvojkombinaci založenou na takrolimu.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu jater
Dospělí
Perorální léčba přípravkem Modigraf by měla začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den, která se podává
rozdělená do dvou dávek chirurgického zákroku.
Pokud nelze vzhledem ke klinickému stavu pacienta podávat přípravek perorálně, je třeba začít
intravenózní léčbu dávkou 0,01-0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Pediatrická populace
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se podává rozdělená do dvou dávek Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou
0,05 mg/kg/den 24 hodin.

Úprava dávky během potrasplantačního období u dospělých a pediatrických pacientů
V potransplantačním období se dávky takrolimu obvykle snižují. V některých případech je možné
vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii takrolimem. Potransplantační
zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení
dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu srdce
Dospělí
Modigraf lze užívat buď s protilátkovou indukcí nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.
Po indukci protilátkami má být perorální léčba přípravkem Modigraf zahájena dávkou
0,075 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek do 5 dnů po provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav pacienta stabilizován. Pokud
nelze vzhledem ke klinickému stavu pacienta podat dávku perorální cestou, je třeba zahájit
intravenózní léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infuze v dávce 0,01 – 0,02 mg/kg/den mg/ml koncentrát pro infuzní roztokByl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci.
Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2 – 4 mg denně v kombinaci s mofetyl
mykofenolátem a kortikoidy nebo v kombinaci se sirolimem a kortikoidy.

Pediatrická populace
Při pediatrické transplantaci srdce se takrolimus používal s indukcí protilátkami i bez ní.
U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby
intravenózní cestou 0,03 - 0,05 mg/kg/den v kontinuální infuzi po dobu 24 hodin koncentrát pro infuzní roztokléčbu. První dávka při perorální terapii by měla být 0,30 mg/kg/den a měla by být zahájena 8 až
12 hodin po ukončení intravenózního podávání.
Po indukci protilátkami, pokud je léčba přípravkem Modigraf zahájena perorálně, je doporučená
počáteční dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách večer
Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a pediatrické populace
Dávky takrolimu se obvykle v potransplantačním období snižují. Potransplantační zlepšení stavu
pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Konverze mezi přípravky Modigraf a Prograf
U zdravých subjektů byla systémová expozice takrolimu Modigraf přibližně o 18 % vyšší než u přípravku Prograf tobolky. Nejsou k dispozici žádné údaje
o bezpečnosti užívání granulí Modigraf po dočasné konverzi z přípravků Prograf nebo Advagraf
u kriticky nemocných pacientů.

U příjemců alotransplantátu, kteří jsou stabilizováni na udržovací terapii granulemi Modigraf a
vyžadují převod na Prograf tobolky, by měl být tento převod proveden v poměru 1:1 denní dávky. Pokud není podávání shodné dávky možné, měla by být celková denní dávka přípravku
Prograf zaokrouhlena nahoru na nejbližší možnou hodnotu s tím, že vyšší dávka se podává ráno a nižší
večer.

Podobně i u konverze pacientů z tobolek Prograf na Modigraf granule by měla být celková denní
dávka přípravku Modigraf pokud možno shodná s celkovou denní dávkou přípravku Prograf. Pokud
není konverze na stejně vysokou dávku možná, zaokrouhluje se celková denní dávka přípravku
Modigraf na nejbližší nižší dávku, kterou umožňují sáčky o obsahu 0,2 mg a 1 mg.
Celková denní dávka granulí Modigraf se rozděluje do dvou stejně vysokých dávek. Pokud nejsou
stejné dávky možné, podává se vyšší dávka ráno a nižší večer. Obsah sáčků přípravku Modigraf se
nesmí rozdělovat.

Příklad: Celková denní dávka přípravku Prograf tobolky je podávána jako 1 mg ráno a 0,5 mg večer.
Denní dávka přípravku Modigraf ve výši 1,4 mg se v takovém případě rozdělí na 0,8 mg ráno a 0,6 mg
večer.

Minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu by se měly stanovit před konverzí a pak do 1 týdne
po konverzi. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila podobná úroveň systémové expozice.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost nedoporučuje. Terapie takrolimem má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu v krvi a po
zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit
podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po ukončení léčby
cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi,
protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce alogenního štěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se
objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků dávku přípravku Modigraf snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater - dospělí a pediatričtí pacienti
Konverze z jiných imunosupresiv na Modigraf podávaný dvakrát denně by měla být zahájena
počáteční perorální dávkou doporučovanou pro primární imunosupresi.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce – dospělí a pediatričtí pacienti
Dospělým pacientům převáděným na Modigraf by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den, která se podává rozdělená do dvou dávek Dětským pacientům převáděným na takrolimus, by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,20 - 0,30 mg/kg/den rozdělená do dvou dávek
Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
Doporučená dávkování u pacientů po transplantaci plic, pankreatu a střeva vycházejí z omezených
údajů z prospektivních klinických studií s přípravkem Prograf. Prograf byl u pacientů po transplantaci
plic používán v počáteční perorální dávce 0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu
v počáteční perorální dávce 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální
dávce 0,3 mg/kg/den.

Sledování terapeutických hladin
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu
v krvi.

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu
v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu systémovou expozicí tobolky – obdobný.

V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu
v krvi. Stanovení minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 12 hodin po podání granulí
Modigraf, tedy těsně před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin
takrolimu během prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi
léčby. Minimální hladiny takrolimu v krvi je nutno monitorovat alespoň dvakrát týdně během časného
potrasplantačního období a potom pravidelně během udržovací léčby. Minimální hladiny takrolimu
v krvi je rovněž třeba pečlivě monitorovat, pokud se objeví klinické příznaky toxicity nebo akutní
rejekce po konverzi mezi granulemi Modigraf a tobolkami Prograf, při úpravách dávkování, změně
imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou ovlivnit koncentraci takrolimu
v krvi k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat několik dní, než se po úpravě režimu
dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu
Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 nanogramů/ml. Při
interpretaci hladin v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly
minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období
obvykle v rozsahu 5-20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů
po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů
po transplantaci jater, ledvin a srdce obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí clearance kreatininu a sledování vylučování moči
Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních
hladin v rovnovážném stavu vyšší dávky takrolimu.

Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo
upravovat.

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti obecně vyžadují k dosažení stejných hladin takrolimu v krvi dávky 1½ - 2x
vyšší než dospělí.
Způsob podání
Léčba takrolimem se obecně zahajuje perorálním podáváním. Pokud je to nutné, je možné zpočátku
podávat Modigraf granule nazogastrickou sondou ve formě suspenze ve vodě.

Doporučuje se podávat perorální denní dávku přípravku Modigraf ve dvou denních dávkách ráno a večer
Obecně by se měl Modigraf granule užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 –
hodiny po jídle, aby se tak dosáhlo maximální absorpce
Požadovaná dávka se vypočítává z hmotnosti pacienta za použití co nejmenšího počtu sáčků. V šálku
připravte suspenzi: 2 ml vody maximálního množství suspenze 50 ml v závislosti na tělesné hmotnostimateriály obsahující polyvinyl chlorid K vyprázdnění sáčků se nedoporučuje používat žádné tekutiny nebo pomůcky. Suspenzi lze natáhnou
do stříkačky nebo ji může pacient přímo spolknout. Pak se ještě šálek jednou vypláchne stejným
množstvím vody a obsah pacient vypije. Suspenzi je nutno podat ihned po přípravě.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na takrolimus nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné makrolidy.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti užívání granulí Modigraf po dočasné konverzi
z přípravků Prograf nebo Advagraf u kriticky nemocných pacientů.

Pacienti užívající Modigraf by neměli být převáděni na Advagraf, protože mezi oběma formami nelze
vyloučit klinicky významný rozdíl v biologické dostupnosti. Byly pozorovány chyby v medikaci
včetně náhodných, nezamýšlených nebo nekontrolovaných záměn různých forem takrolimu
s okamžitým nebo prodlouženým uvolňováním. Tyto záměny vedly k závažným nežádoucím účinkům
včetně rejekce štěpu a dalším nežádoucím účinkům, které mohou být důsledkem buď nedostatečné
nebo nadměrné expozice takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou takrolimu
s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze provádět pouze
pod přímým dohledem odborníka na transplantologii
V iniciální potransplantační fázi by mělo být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů:
krevní tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty ledvinové funkční testy, hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde
ke klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba zvážit úpravu imunosupresivního
režimu.

Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným k lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu.
Doporučuje se vyhnout se současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo
josamycinsledovat, počínaje od prvních dnů současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, a
v případě nutnosti jeho dávku přizpůsobit tak, aby se udržela podobná úroveň expozice takrolimu.
Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě okolností individuálních pro každého pacienta. V době
zahájení léčby může být nutné okamžité snížení dávky
Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladinu takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Doporučuje se vyhnout se současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 být od prvních dnů současného podávání pravidelně sledovány hladiny takrolimu v krvi pod dohledem
odborníka na transplantologii a v případě nutnosti jeho dávka přizpůsobena tak, aby se udržela
podobná úroveň expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci štěpu
Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu a přípravků inhibujících p-glykoprotein je nutná opatrnost
vzhledem k možnému nárůstu hladin takrolimu. Je třeba důsledně kontrolovat hladiny takrolimu v plné
krvi a klinický stav pacienta. Je možné, že bude třeba upravit dávku takrolimu
Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin a snížení klinického účinku
takrolimu, nebo k zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity této látky, je třeba se vyhnout
užívání rostlinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou rostlinných přípravků současně s přípravkem Modigraf
Jiné interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost
Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík
Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat
Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.

Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienty s poruchou
funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat, protože může být nutné snížení dávky takrolimu. Riziko
nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání s jinými nefrotoxickými léky 4.5Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je nutno pečlivě sledovat minimální hladinu
takrolimu v krvi a při výskytu nefrotoxicity zvážit snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému
zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile
se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy
Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie.
Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovala se v případech, kdy byly minimální
koncentrace takrolimu v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální
hladiny. Další faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů,
zahrnovaly již dříve existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin
nebo jater, infekce, retenci tekutin a edém. U vysoce rizikových pacientů, zvláště malých dětí a
pacientů s výraznou imunosupresí, je proto nutné provádět před transplantací i po transplantaci zpočátku po 3 měsících a později po 9-12 měsícíchechokardiografie nebo EKG. Pokud dojde k rozvoji abnormalit, je třeba uvážit snížení dávky přípravku
Modigraf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit QT
interval a může způsobit Torsades de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům
s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a
iontovými dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo
suspektním vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodlloužením QT intervalu
nebo k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT interval,
vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu
Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy lymfoproliferativních poruch spojených s virem
Epsteina-Barrové současné podávání imunosupresiv, jako jsou antilymfocytární protilátky daklizumabriziko vývoje lymfoproliferativních poruch. V této skupině pacientů je tedy třeba před podáním
přípravku Modigraf ověřit EBV-VCA sérologický stav. Během léčby se doporučuje pečlivé
monitorování pomocí EBV-PCR. Pozitivní EBV-PCR může přetrvávat měsíce a sama o sobě nemusí
být známkou lymfoproliferativní choroby nebo lymfomu.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa
Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné
oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko oportunních infekcí
BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formyčasto spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo dokonce
fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.

Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilního posteriorního encefalopatického
syndromu hlavy, změny duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické
vyšetření tlaku a epileptických záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se
přijmou příslušná opatření, většina pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole.
V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání k oftalmologovi.

Trombotická mikroangiopatie trombotické trombocytopenické purpury Diagnóza TMA včetně hemolytico-uremického syndromu purpury pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
ošetřující lékař by měl zvážit přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR everolimussyndromu a trombotické trombocytopenické purpury
Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Zvláštní skupiny pacientů
Zkušenosti u pacientů jiné než bělošské populace a u pacientů se zvýšeným imunologickým rizikem

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky
Pomocné látky
Protože Modigraf granule obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy a malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Metabolické interakce
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Současné užívání léčivých přípravků
nebo léků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může ovlivnit
metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může přerušení
podávání takových léčivých přípravků nebo léků rostlinného původu ovlivnit rychlost metabolismu
takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance není výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu jiné nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě nutnosti upravit nebo přerušit podávání
takrolimu tak, aby jeho hladiny zůstaly stejné sledovat, pokud je jim podáván takrolimus současně s jinými látkami, které mají vliv na CYP3A4,
protože účinky na expozici takrolimu mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající a v případě jakéhokoli léku, který
je podáván současně s takrolimem, je nutné následovat informace o daném přípravku týkající se cesty
metabolismu, interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít v potaz při
současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluVyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Simultánního používání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je nutno vyhnout se
současnému podávání s léky,
které mají známé nefrotoxické
účinky. Pokud je současné
podávání nevyhnutelné, sledujte
funkci ledvin a jiné nežádoucí
účinky a v případě nutnosti
upravte dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazolantibiotika
troleandomycin,
klarithromycin, josamycininhibitory HIV proteáz ritonavir, nelfinavir,
sachinavirproteáz boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez nějnefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
prodloužení QT intervaluvyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladiny
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5krát. Při podávání v kombinaci
s ritonavirem se expozice
takrolimu může zvýšit > 50krát.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle
koncentrace takrolimu v krvi.
Změny v dávce takrolimu
a/nebo ve frekvenci dávkování
je třeba provádět individuálně,
tedy v případě potřeby upravit
na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které je
třeba zhodnotit na začátku
léčby, často sledovat v jejím
průběhu dnůukončení podávání inhibitoru
CYP3A4. Po jeho ukončení se
vhodná dávka a dávkování řídí
koncentracemi takrolimu v krvi.
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.

Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazolantibiotika
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaludojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.
Pravidelně sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních pár
dnů současného podávání.
V případě nutnosti snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
blokátory kalciového kanálu
diltiazem, verapamilamiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortizon,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervalu
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a jiné nežádoucí
účinky.

Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu 2 týdnů od ukončení léčby.

Doporučuje se vyhnout se
současnému podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu je třeba provádět
individuálně, tedy v případě
potřeby upravit na základě
minimálních koncentrací
takrolimu, které je třeba
zhodnotit na začátku léčby,
sledovat je často po celou dobu
léčby a znovu je zhodnotit po
ukončení podávání induktoru
CYP3A4. Po ukončení podávání
induktoru CYP3A4 může být
nutné dávku takrolimu postupně
upravit. Pečlivě sledujte funkci
štěpu.
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSA, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a magnesium-
aluminium-hydroxid
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
QT intervaluSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti snižte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a jiné nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednizolonu
nebo methylprednizolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi sníženíSledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu.

Léčba přímo působícími
antivirotiky Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami ve
funkci jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
hepatitidy. Může dojít ke snížení
hladin takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.


Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR výskytu trombotické mikroangiopatie trombocytopenické purpury
Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může současné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.
Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu
a takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin,
je třeba dbát zvýšené opatrnosti Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z klinických údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze studií na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a zvyšovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová.
U pacientů léčených současně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje u člověka potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými
přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby
takrolimem zvýšeno. Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. Doposud nejsou k dispozici
žádné jiné relevantní epidemiologické údaje. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit, pokud
neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní potenciální riziko pro plod.
V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence s ohledem na potenciální nežádoucí
příhody takrolimu vzhledem ke svému gestačnímu věku normální porodní váhuU potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu, a to v dávkách, které vykazují
toxicitu pro matku Kojení
Údaje u člověka potvrdily, že takrolimus je vylučován do mateřského mléka. Poněvadž se nedá
vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání takrolimu kojit.
Fertilita
U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců spermií4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Takrolimus může způsobit zrakové a neurologické poruchy. Tento účinek může být zvýšen, jestliže je
takrolimus podáván současně s alkoholem.

Studie hodnotící účinky takrolimu provedeny.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích
účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky funkce ledvin, hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie, infekce, hypertenze a
insomnie.

Seznam nežádoucích účinků
Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté <1/10není známo podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Tak jako u ostatních silně účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované infekce.
U pacientů léčených imunosupresivy, včetně přípravku Modigraf, byly hlášeny případy nefropatie
spojené s infekcí CMV, virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie s virem JC.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignity kůže.

Poruchy krve a lymfatického systému
časté: anemie, trombocytopenie, leukopenie, abnormální výsledky analýzy erytrocytů,
leukocytóza
méně časté: koagulopatie, pancytopenie, neutropenie, abnormální výsledky analýz koagulace
a krvácení, trombotická mikroangiopatie
vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie
není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní
neutropenie.

Poruchy imunitního systému
U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce
Endokrinní poruchy
vzácné: hirsutismus.

Poruchy metabolismu a výživy
velmi časté: diabetes mellitus, hyperglykemické stavy, hyperkalemie
časté: metabolické acidózy, abnormality jiných iontů, hyponatremie, retence tekutin,
hypeurikemie, hypomagnesemie, hypokalemie, hypokalcemie, snížená chuť k jídlu,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypofosfatemie
méně časté: dehydratace, hypoglykemie, hypoproteinemie, hyperfosfatemie.


Psychiatrické poruchy
velmi časté: insomnie
časté: zmatenost a dezorientace, deprese, příznaky úzkosti, halucinace, duševní poruchy,
depresivní nálada, poruchy nálady, noční můry
méně časté: psychotické poruchy.

Poruchy nervového systému
velmi časté: bolest hlavy, tremor
časté: poruchy nervového systému, záchvatovité stavy, poruchy vědomí, periferní
neuropatie, závratě, parestézie a dysestézie, zhoršené psaní
méně časté: encefalopatie, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody,
kóma, poruchy v řeči a používání jazyka, plegie a paréza, amnézie
vzácné: hypertonie
velmi vzácné: myastenie
není známo: syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
Poruchy oka
časté: oční poruchy, rozmazané vidění, fotofobie
méně časté: katarakta
vzácné: slepota
není známo: neuropatie zrakového nervu.

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
méně časté: hypakusie
vzácné: percepční hluchota
velmi vzácné: porucha sluchu.

Srdeční poruchy
časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie
méně časté: srdeční selhání, ventrikulární arytmie a zástava srdce, supraventrikulární arytmie,
kardiomyopatie, ventrikulární hypertrofie, palpitace
vzácné: perikardiální výpotek
velmi vzácné: Torsades de pointes.

Cévní poruchy
velmi časté: hypertenze
časté: tromboembolické a ischemické příhody, cévní hypotenzivní poruchy, krvácení,
periferní vaskulární poruchy
méně časté: hluboká žilní trombóza končetin, šok, infarkt.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
časté: poruchy parenchymu plic, dušnost, pleurální výpotek, kašel, faryngitis, nazální
kongesce a záněty
méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma
vzácné: syndrom akutní respirační tísně.

Gastrointestinální poruchy
velmi časté: průjem, nauzea
časté: gastrointestinální příznaky, zvracení, gastrointestinální a abdominální bolest,
gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální
ulcerace a perforace, ascites, stomatitida a ulcerace, zácpa, dyspeptické příznaky,
flatulence, plynatost a dystenze, řídká stolice
méně časté: akutní a chronická pankreatitida, paralytický ileus, refluxní choroba jícnu, porucha
vyprazdňování žaludku
vzácné: pankreatická pseudocysta, subileus.

Poruchy jater a žlučových cest
časté: poruchy žlučových cest, hepatocelulární poškození a hepatitidy, cholestáza a ikterus
vzácné: venookluzivní choroba jater, arteria hepatica
velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté: vyrážka, pruritus, alopecie, akné, zvýšené pocení
méně časté: dermatitis, fotosenzitivita
vzácné: toxická epidermální nekrolýza velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté: artralgie, bolest zad, svalové křeče, bolest v končetině
méně časté: kloubní onemocnění
vzácné: snížená pohyblivost.

Poruchy ledvin a močových cest
velmi časté: porucha funkce ledvin
časté: renální selhání, akutní renální selhání, toxická nefropatie, renální tubulární nekróza,
močové abnormality, oligurie, příznaky postižení močového měchýře a uretry
méně časté. hemolyticko-uremický syndrom, anurie
velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté: dysmenorea a děložní krvácení.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: febrilní stavy, bolest a diskomfort, astenické stavy, edém, porucha percepce tělesné
teploty
méně časté: onemocnění podobající se chřipce, nervozita, abnormální pocit, multiorgánové selhání,
pocit tlaku na hrudi, teplotní intolerance
vzácné: pády, vředy, tíseň na hrudi, žízeň
velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně.

Vyšetření
velmi časté: abnormální funkční jaterní testy
časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost
méně časté: zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční
frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy
v krvi
velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG.

Poranění, otravy a procedurální komplikace
časté: primární dysfunkce štěpu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti
vyvolané inhibitory kalcineurinu vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapeutickými hladinami
takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo
nutné přejít na alternativní imunosupresi.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování takrolimem s následujícími příznaky: tremor,
bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi,
koncentrace sérového kreatininu a hladiny alaninaminotransferázy.
Při předávkování takrolimem neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je třeba
zahájit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.
Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické
bílkoviny jsou důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých
pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu
efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach
žaludku a/nebo použití adsorbentů 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový protein
specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke kalcium-dependentní
inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů pro lymfokiny.
Takrolimus je vysoce účinné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.
Klinická účinnost a bezpečnost takrolimu podávaného dvakrát denně u primárních transplantací
orgánů
V publikovaných prospektivních studiích byl účinek perorálně podávaného takrolimu formě přípravku Prograf tobolkypo transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva.
Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako
v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací jater, ledvin a
srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách
0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí
u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny.

Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v v rozmezí 10 až
20 nanogramů/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli
léčeni cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční
příhody na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem u skupiny užívající cyklosporin léčených takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny byl potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem takrolimem léčených pacientů na cyklosporin
V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 nanogramů/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo
cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla
přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až
15 nanogramů/ml do pátého dne a 5 až 10 nanogramů/ml po šestém měsíci. Přežívání
transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu – 91,3 %, než
u cyklosporinu – 74,5 % podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního takrolimu k primární léčbě po
transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů střeva, 75 po transplantaci jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantacia prednizon byla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla
počáteční perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu
11 let trvale zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako
například technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové kostní dřeně, současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky
takrolimu s cílovými minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 nanogramů/ml a nejnověji
také ozářování alotransplantátu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je takrolimus rychle absorbován.
Modigraf granule je forma s okamžitým uvolňováním takrolimu a podáváním dvakrát denně. Po
perorálním podání přípravku Modigraf granule je maximální koncentrace v průměru dosaženo po přibližně 2 – 2,5 hodinách. Absorpce takrolimu je variabilní. Výsledky
bioekvivalenční studie po jednorázovém podání zdravým dospělým dobrovolníkům prokázala, že
biologická dostupnost přípravku Modigraf granule byla přibližně o 20 % vyšší než tobolek Prograf.
Průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu 3 – 77 %Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Modigraf granule lze tedy zahájit perorálně.
Ukazuje se, že takrolimus je u některých pacientů absorbován kontinuálně po prodlouženou dobu, což
vede k poměrně plochému absorpčnímu profilu.

Rychlost a rozsah absorpce takrolimu je největší nalačno. Přítomnost potravy snižuje rychlost i rozsah
absorpce takrolimu. Tento vliv je zvláště významný u potravy s vysokým obsahem tuku, méně
zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.
U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorální
aplikaci snížena, když byl podán po jídle se středním obsahem tuku Evidentní bylo snížení AUC Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl podán takrolimus okamžitě
po standardní kontinentální snídani, byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání méně
zřetelný. Poklesy v AUC zřejmé.
U přípravku Modigraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.
Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou
krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus velkou měrou hlavně na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l krvi je průměrně 47,6 l.
Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou
imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů
v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.
Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance stanovená
z koncentrací v plné krvi v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin
a srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí.
Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.

Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých subjektů byl průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin. U dospělých pacientů po transplantaci jater byl průměrně 11,7 hodin, u dětí po
transplantaci jater v průměru 12,4 hodin, v porovnání s 15,6 hodin u dospělých pacientů po
transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému
u pacientů po transplantacích.

Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.

Pediatrické údaje
U dětských pacientů po transplantaci jater je průměrná perorální biologická dostupnost
takrolimu rozmezí u dětí po transplantaci jater je 4 – 80 %přípravku Modigraf v jiných indikacích nejsou k dispozici.
Po perorálním podání dosaženo ustálené koncentrace takrolimu do 3 dnů. Celková clearance u dětí po transplantaci
jater a ledvin dosahovala hodnot 2,3 ± 1,2 ml/min/kg, resp. 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. V rámci
omezených pediatrických klinických výzkumů byla pozorována značná variabilita v celkové
clearance a poločasu v závislosti na věku, a to zejména u malých dětí.
Biologický poločas u dětských pacientů po transplantaci se v průměru pohybuje kolem 12 hodin.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiích toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas.
U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním
podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QT intervalu po intravenózním podání dávky
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze/bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené
těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 nanogramů/ml, což je více než 6násobek průměrné
maximální koncentrace naměřené při použití přípravku Modigraf při transplantaci v klinické praxi.
U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily
významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy
samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost,
životaschopnost a zhoršení růstu.
U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým
množstvím a sníženou pohyblivostí spermií.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy
Hypromelosa Sodná sůl kroskarmelosy 6.2 Inkompatibility
Takrolimus není kompatibilní s plasty obsahujícími PVC používají k přípravě nebo podávání suspenze, např. pohárky, šálky nebo hadičky nesmí obsahovat
PVC.
6.3 Doba použitelnosti
roky.

Suspenze musí být podána ihned po přípravě.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Sáčky složené z vrstev polyetyléntereftalátové
Velikost balení: krabička obsahující 50 sáčků.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě lékových forem určených
k injekčnímu podání, prášku nebo granulí obsažených v přípravcích obsahujících takrolimus během
přípravy vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu
dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLOModigraf 0,2 mg granule pro perorální suspenzi
EU/1/09/
Modigraf 1 mg granule pro perorální suspenzi
EU/1/09/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:15. května Datum posledního prodloužení registrace: 17. února 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/





















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/ VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry, V93FCIrsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Držitel rozhodnutí o registraci předkládá pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti pro tento
léčivý přípravek v souladu s požadavky uvedenými v seznamu referenčních dat Unie stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a zveřejněném na evropském webovém portálu
pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2. registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Akualizovaný RMP je třeba předložit
- na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
- při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti je možné je předložit současně.



PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Modigraf 0,2 mg granule pro perorální suspenzi
tacrolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obsahuje tacrolimusum 0,2 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více údajů viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

50 sáčků obsahujících granule pro perorální suspenzi.


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Z granulí připravte suspenzi ve vodě.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Suspenze musí být podána ihned po přípravě.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/09/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

modigraf 0,2 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Modigraf 0,2 mg granule pro perorální suspenzi
tacrolimusum
perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

Astellas Pharma Europe B.V.

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Modigraf 1 mg granule pro perorální suspenzi
tacrolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden sáček obsahuje tacrolimusum 1 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také laktosu. Více údajů viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

50 sáčků obsahujících granule pro perorální suspenzi.


5. ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Z granulí připravte suspenzi ve vodě.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

Suspenze musí být podána ihned po přípravě.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/09/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

modigraf 1 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

SÁČEK

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Modigraf 1 mg granule pro perorální suspenzi
tacrolimusum
perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET


6. JINÉ

Astellas Pharma Europe B.V.
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Modigraf 0,2 mg granule pro perorální suspenzi
Modigraf 1 mg granule pro perorální suspenzi
tacrolimusum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Modigraf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Modigraf užívat
3. Jak se Modigraf užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Modigraf uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je Modigraf a k čemu se používá

Modigraf obsahuje léčivou látku takrolimus. Je to imunosupresivum. Imunitní systém Vašeho těla se
poté, co Vám byl transplantován nějaký orgán odloučit. Modigraf se používá k řízení Vaší imunitní odpovědi tak, aby Vaše tělo transplantovaný
orgán přijalo.
Modigraf Vám také může být předepsán, pokud již dochází k odlučování jater, ledviny, srdce nebo
jiného orgánu, který Vám byl transplantován, nebo pokud jakákoli léčba, kterou jste užívalke kontrole Vaší imunitní odpovědi po transplantaci dostačující.

Modigraf se používá u dospělých a dětí.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Modigraf užívat

Neužívejte Modigraf
- jestliže jste alergický- jestliže jste alergickýerythromycin, klaritromycin, josamycinUpozornění a opatření
Před použitím přípravku Modigraf se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:
- pokud máte nebo jste měl- pokud máte průjem déle než jeden den
- pokud pociťujete silnou bolest břicha spojenou nebo nespojenou s dalšími příznaky, jako je
třesavka, horečka, pocit na zvracení nebo zvracení
- pokud máte změnu elektrické aktivity srdce nazývanou „prodloužení QT intervalu“
- pokud máte nebo jste měl poškození malých krevních cév známé jako trombotická
mikroangiopatie/trombotická trombocytopenická purpura/hemolyticko-uremický syndrom, Pak
sdělte svému lékaři, pokud budete mít horečku, podkožní podlitiny červené tečkymoči, ztrátu zraku a křeče everolimus, je riziko vzniku těchto příznaků vyšší.

Vyhněte se užívání rostlinných léčivých přípravků, např. třezalky tečkované i jiných rostlinných přípravků, protože mohou ovlivnit účinek a potřebnou dávku přípravku Modigraf.
Pokud jste na pochybách, poraďte se se svým lékařem dříve, než užijete jakýkoli rostlinný přípravek
nebo léčivo.

Lékař možná bude potřebovat upravit Vaši dávku přípravku Modigraf.

Máte být v pravidelném kontaktu se svým lékařem. Lékař Vám bude možná čas od času potřebovat
provést vyšetření krve, moči, srdce a zraku, aby mohl nastavit správnou dávku přípravku Modigraf.

Pokud užíváte Modigraf, nemáte se příliš vystavovat slunečnímu nebo UV Imunosupresiva slunečnímu záření noste proto vhodné ochranné oblečení a používejte opalovací krém s vysokým
ochranným faktorem.

Opatření pro zacházení:
Během přípravy je třeba se vyvarovat přímého kontaktu s jakoukoli částí těla, jako například kůží či
očima, nebo vdechnutí injekčních roztoků, prášku či granulí obsažených v přípravcích obsahujících
takrolimus. Pokud takový kontakt nastane, kůži omyjte a oči vypláchněte.
Další léčivé přípravky a Modigraf
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Nedoporučuje se užívat Modigraf současně s cyklosporinem prevenci odmítnutí orgánu při transplantaci
Pokud potřebujete navštívit jiného lékaře než svého transplantologa, sdělte mu, že užíváte
takrolimus. Pokud byste měltakrolimu v krvi, může být nutné, aby se Váš lékař poradil s Vaším transplantologem.

Hladiny přípravku Modigraf v krvi mohou být ovlivněny jinými léky, které užíváte, a naopak hladiny
jiných léků mohou být ovlivněny užíváním přípravku Modigraf. To může vyžadovat přerušení,
zvýšení nebo snížení dávky přípravku Modigraf.

U některých pacientů došlo během užívání jiných léků ke zvýšení hladin takrolimu v krvi. To by
mohlo vést k závažným nežádoucím účinkům, jako jsou problémy s ledvinami, problémy s nervovým
systémem a poruchy srdečního rytmu Účinek na hladinu přípravku Modigraf v krvi se může objevit velmi brzy po zahájení užívání jiného
léku, proto může být nutné časté průběžné sledování hladiny přípravku Modigraf v krvi během
několika prvních dnů po zahájení léčby jiným lékem a často i během léčby jiným přípravkem. Některé
další léky mohou způsobit snížení hladiny takrolimu v krvi, což by mohlo zvýšit riziko odmítnutí
transplantovaného orgánu. Zvláště byste mělv nedávné době užíval- antimykotika a antibiotika, zvláště tzv. makrolidová antibiotika, používaná k léčbě infekcí např.
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klotrimazol, isavukonazol,
mikonazol, kaspofungin, telithromycin, erythromycin, klarithromycin, josamycin, azithromycin,
rifampicin, rifabutin, isoniazid a flukloxacilin
- letermovir používaný k prevenci onemocnění způsobeném CMV - inhibitory HIV proteázy účinnost některých lékůtranskriptázy HIV - inhibitory HCV proteázy ombitasviru/paritapreviru/ritonaviru s dasabuvirem i bez něj, elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir - nilotinib a imatinib, idelalisib, ceritinib, krizotinib, apalutamid, enzalutamid nebo mitotan
- kyselinu mykofenolovou, používanou k potlačení imunitního systému, aby se zabránilo
odmítnutí transplantátu
- léčivé přípravky na žaludeční vředy a kyselý reflux - antiemetika, používaná k léčbě pocitu na zvracení a zvracení - cisaprid nebo antacidum magnesium-aluminium-hydroxid používané k léčbě pálení žáhy
- antikoncepční tablety, hormonální přípravky s ethinylestradiolem nebo danazolem
- léčivé přípravky na vysoký krevní tlak nebo problémy se srdcem diltiazem a verapamil- antiarytmika srdce- léčivé přípravky známé jako „statiny“, které se používají k léčbě zvýšeného cholesterolu a
triglyceridů
- antiepileptické léčivé přípravky karbamazepin, fenytoin nebo fenobarbital
- metamizol, používaný k léčbě bolesti a horečky
- kortikosteroidy prednisolon a methylprednisolon, patřící do skupiny kortikosteroidů užívaných
k léčbě zánětů nebo k potlačení imunitního systému - nefazodon, používaný k léčbě deprese
- rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou Schisandra sphenanthera - kanabidiol
Sdělte svému lékaři, pokud podstupujete léčbu žloutenky typu C typu C může změnit funkci jater a ovlivnit hladinu takrolimu v krvi. Hladiny takrolimu v krvi mohou
klesat nebo se mohou zvyšovat v závislosti na lécích předepsaných k léčbě žloutenky typu C. Po
zahájení léčby žloutenky typu C bude možná nutné, aby Váš lékař pečlivě sledoval hladiny takrolimu
v krvi a provedl nezbytné úpravy dávky přípravku Modigraf.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte nebo potřebujete užívat ibuprofen bolestigentamicinnapř. aciklovir, ganciklovir, cidofovir, foskarnetmůže zhoršit problémy s ledvinami nebo nervovým systémem.

Sdělte svému lékaři, pokud užíváte sirolimus nebo everolimus. Pokud se tarolimus užívá se sirolimem
nebo everolimem, může se zvyšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie, trombotické
trombocytopenické purpury a hemolyticko- uremického syndromu
Váš lékař také potřebuje vědět, zda užíváte přípravky doplňující draslík nebo některá diuretika užívaná
při selhání srdce, vysokém krevním tlaku a chorobách ledvin spironolaktonkrvi, nesteroidní antirevmatika protisrážlivé léky užíváte Modigraf.

Pokud potřebujete projít nějakým očkováním, řekněte to, prosím, svému lékaři předem.
Modigraf s jídlem a pitím
Obecně by se měl Modigraf užívat na lačno nebo nejméně 1 hodinu před jídlem, případně 2-3 hodiny
po jídle. Během užívání přípravku Modigraf nejezte grapefruity ani nepijte grapefruitovou šťávu,
protože mohou ovlivnit hladiny léku v krvi.
Těhotenství a kojení
Pokud užíváte přípravek Modigraf během těhotenství, může přípravek přejít přes placentu do Vašeho
dítěte. To může potenciálně ovlivnit zdraví dítěte nebo neblaze ovlivnit průběh těhotenství. Pokud jste
těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým
lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Modigraf přechází do mateřského mléka. Pokud užíváte Modigraf, nemáte kojit.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud se při užívání
přípravku Modigraf cítíte ospalýčastější, pokud zároveň pijete alkohol.
Modigraf obsahuje laktosu a sodík
Modigraf obsahuje laktosu se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se Modigraf užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem. Modigraf může předepisovat pouze lékař, který má zkušenosti
s léčbou pacientů po transplantaci a má zkušenosti s použitím léčivých přípravků, jež regulují tělesný
imunitní systém
Když dostáváte v lékárně předepsaný lék, vždy se ujistěte, že dostáváte stále stejný přípravek
obsahující takrolimus, kromě případů, že se Váš transplantolog rozhodl provést změnu na jiný
přípravek s takrolimem.

Tento přípravek byste mělfyzický vzhled od běžných bílých granulí nebo pokud se změnily pokyny ohledně dávky, poraďte se
co nejdříve se svým lékařem nebo lékárníkem a ověřte si, že máte správný lék.

Počáteční dávku k prevenci odhojení Vašeho transplantovaného orgánu určí Váš lékař výpočtem na
základě Vaší tělesné hmotnosti. Tato dávka podávaná ihned po transplantaci leží obvykle v rozmezí
0,075 – 0,30 mg/kg hmotnosti/den v závislosti na transplantovaném orgánu. Při léčbě odhojení se
může použít stejná dávka.

Vaše dávka závisí na Vašem celkovém zdravotním stavu a na tom, které další imunitu potlačující
léčivé přípravky užíváte.
Děti a dospívající
Děti a dospívající dostávají dávky přípravku Modigraf vypočtené stejným způsobem jako u dospělých.
Obecně potřebují děti vyšší dávky na kg tělesné hmotnosti, aby bylo dosaženo stejné hladiny účinnosti
v krvi jako u dospělých.

Po zahájení léčby přípravkem Modigraf bude Váš lékař provádět častá vyšetření krve, aby mohl
stanovit správnou dávku a pak ji čas od času upravovat. Jakmile se Váš stav stabilizuje, lékař
pravděpodobně dávku přípravku Modigraf sníží. Lékař Vám přesně řekne, kolik sáčků se má užívat.

Modigraf budete užívat každý den tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se
zabránilo odhojení orgánu, který Vám byl transplantován. Mělsvým lékařem.

Modigraf se užívá perorálně nebo 2-3 hodiny po jídle. Vyčkejte pak alespoň 1 hodinu, než budete znovu jíst.

Jak připravit sáčky Modigraf k použití?
Váš lékař Vám řekne, kolik sáčků a množství vody na rozpuštění se má použít, aby vznikla suspenze.
Pro přesné změření množství vody můžete použít stříkačku nebo odměrný válec.
Nalijte předepsané množství vody množství 50 mlvyrobené z PVC PVC vázat.
Opatrně otevřete předepsané množství sáčků, např. nůžkami, v místě označeném šipkou. Držte
otevřený sáček mezi palcem a ukazovákem otevřenou stranou dolů nad šálkem. Opatrně poklepejte na
uzavřený konec sáčku a vysypte obsah každého sáčku do sklenice nebo šálku s vodou. Nepoužívejte
žádné pomůcky ani tekutiny pro lepší vyprázdnění sáčku. Pokud dodržíte pokyny, získáte ze sáčku
správné množství granulí. Je normální, že nějaké granule zůstanou uvnitř, sáček je tak navržen.
Promíchávejte nebo jemně pohybujte šálkem krouživými pohyby, dokud nevznikne suspenze.
Suspenzi lze natáhnout do stříkačky nebo ji přímo vypít. Tekutina má sladkou chuť. Vypláchněte
sklenici nebo šálek ještě jednou stejným množstvím vody a tuto vodu také vypijte. Tekutinu je nutno
vypít ihned po přípravě.
Jestliže jste užilPokud náhodou užijete příliš mnoho přípravku Modigraf, okamžitě kontaktujte svého lékaře nebo
pohotovost nejbližší nemocnice.
Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilPokud jste zapomnělv dávkování jako před tím.
Jestliže jste přestalPokud přestanete užívat Modigraf, zvyšuje se nebezpečí odloučení transplantovaného orgánu.
Nevysazujte léčbu, pokud Vám to neřekne Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Modigraf snižuje obranyschopnost organismu v boji s infekcí. Pokud užíváte Modigraf, můžete být proto náchylnější k infekcím. Některé mohou být
závažné až fatální, patří k nim infekce způsobené bakteriemi, viry, plísněmi, parazity a další infekce.
Sdělte okamžitě svému lékaři, pokud zaznamenáte známky infekce jako:
- horečka, kašel, sucho v krku, pocit únavy nebo obecně se necítíte dobře
PML

Mohou se vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně alergických a anafylaktických reakcí závažný typ alergické reakce s mdlobami a dechovými obtížemi, který vyžaduje okamžitou lékařskou
pomocOkamžitě informujte svého lékaře, pokud máte nebo se domníváte, že byste mohlz následujících nežádoucích účinků:

Závažné časté nežádoucí účinky - perforace v trávicím traktu: silné bolesti břicha doprovázené nebo nedoprovázené zimnicí,
horečkou, pocitem na zvracení nebo zvracením.
- nedostatečná funkce transplantovaného orgánu.
- rozmazané vidění.

Závažné méně časté nežádoucí účinky uremického syndromu, stav s následujícími příznaky: slabé nebo žádné vylučování moči
podlitiny nebo krvácení a příznaky infekce.

Závažné vzácné nežádoucí účinky
- trombotická trombocytopenická purpura je stav projevujcí se poškozením malých krevních
cév a charakterizovaný horečkou a tvorbou podlitin pod kůží, které mohou vypadat jako malé
červené tečky, doprovázený nebo nedoprovázený nevysvětlitelnou extrémní únavou,
zmateností, zežloutnutím kůže nebo očí nebo žádné vylučování moči- toxická epidermální nekrolýza: narušená a puchýřkovitá kůže nebo sliznice, červená otékající
kůže, která může pokrýt velkou část těla.
- slepota.

Závažné velmi vzácné nežádoucí účinky - Stevens-Johnsonův syndrom: nevysvětlitelná rozsáhlá bolest kůže, otok obličeje, závažné
onemocnění projevující se výskytem puchýřů na kůži, ústech, očích a na pohlavním ústrojí,
kopřivka, otok jazyka, rudá nebo nachová vyrážka kůže, která se rozšiřuje, olupování kůže.
- Torsades de pointes: změny v srdeční frekvenci, která může nebo nemusí být spojená
s příznaky jako bolest na hrudi zrychleného bušení srdce a těžkosti s dýcháním.

Závažné nežádoucí účinky – četnost není známa - infekce při oslabení bolest v krku.
- po léčbě přípravkem Modigraf byly hlášeny nezhoubné i zhoubné nádory jako důsledek
imunosuprese.
- byly hlášeny případy tzv. čisté aplazie červené krevní řady červených krvinekzvýšeného rozpadu doprovázené únavousnížení počtu bílých krvinek, které jsou zodpovědné za boj s infekcídochází k těmto nežádoucím účinkům. Nemusíte mít žádné příznaky nebo v závislosti na
závažnosti stavu můžete pociťovat vyčerpání, apatii, abnormální bledost kůže, zkrácený dech,
závrať, bolest hlavy, bolest na hrudi, pocit chladu na rukou a nohou.
- případy agranulocytózy horečkou a infekcí horečky, třesavky nebo bolesti v krku.
- alergické a anafylaktické reakce s následujícími příznaky: náhlá svědivá vyrážka otoky rukou, nohou, kotníku, tváře, rtů, úst a hrdla nebo dýcháním- syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: bolest hlavy, zmatenost, změny nálady,
záchvaty a poruchy vidění. Tyto známky mohou být známkou poruchy označované jako
syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, který byl zaznamenán u některých pacientů
léčených takrolimem.
- Optická neuropatie vidění, změny v barevném vidění, potíže s viděním podrobností nebo omezení zorného pole.

Při užívání přípravku Modigraf se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky, které mohou být
závažné:

Velmi časté nežádoucí účinky - zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíku v krvi
- nespavost
- třes, bolest hlavy
- zvýšený krevní tlak
- abnormální funkční jaterní testy
- průjem, pocit na zvracení
dehydrogenázy v krvi, pokles tělesné hmotnosti.

Vzácné nežádoucí účinky − drobná krvácení do kůže v důsledku krevních sraženin
− zvýšená svalová ztuhlost
− hluchota
− hromadění tekutiny kolem srdce
− náhlá dušnost
− tvorba cyst ve slinivce břišní
− poruchy cévního zásobení jater
− zvýšené ochlupení
− žízeň, pády, pocit tísně na hrudi, snížená pohyblivost, vředy.

Velmi vzácné nežádoucí účinky − svalová slabost
− abnormální nález při ultrazvukovém vyšetření srdce
− selhání jater
− bolestivé močení s výskytem krve v moči
− zmnožení tukové tkáně.
Děti a dospívající
U dětí a dospívajících se mohou vyskytovat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak Modigraf uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a sáčku za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Suspenzi je nutno užít ihned po přípravě.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co Modigraf obsahuje
- Léčivou látkou je tacrolimusum.
Jeden sáček přípravku Modigraf 0,2 mg granule obsahuje tacrolimusum 0,2 mg monohydrátuJeden sáček přípravku Modigraf 1 mg granule obsahuje tacrolimusum 1 mg monohydrátu- Pomocnými látkami jsou: Monohydrát laktosy, hypromelosa Jak Modigraf vypadá a co obsahuje toto balení
Modigraf granule pro perorální suspenzi jsou bílé granule balené v sáčcích.
K dispozici jsou balení obsahující 50 sáčků.
Držitel rozhodnutí o registraci
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 2333 BE Leiden
Nizozemsko

Výrobce
Astellas Ireland Co.Ltd.
Killorglin, County Kerry, V93FCIrsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +370 37 408
България
Астелас Фарма ЕООД
Teл.: + 359 2 862 53

Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 401
Magyarország
Astellas Pharma Kft.
Tel.: + 36 1 577
Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: + 45 43
Malta
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τel: +30 210
Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: + 49 Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: + 31 Eesti
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +372 6 056
Norge
Astellas Pharma
Tlf: + 47 66 76 46
Ελλάδα
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Τηλ: +30 210
Österreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: + 43 España
Astellas Pharma S.A.
Tel: + 34 91
Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 225451
France
Astellas Pharma S.A.S.
Tél: + 33 Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: + 385 1 670 01 România
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: + 353 Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 Ísland
Vistor hf
Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika
Astellas Pharma s.r.o.,
Tel: +421 2 4444
Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: + 39 02
Suomi/Finland
Astellas Pharma
Puh/Tel: + 358 Κύπρος
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Ελλάδα
Τηλ: +30 210
Sverige
Astellas Pharma AB
Tel: + 46 Latvija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +371 67
United Kingdom Astellas Pharma Co., Limited
Bezplatná linka ze severního Irska:
0800 783 Mezinárodní telefon: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.