Mekinist

Absorpce

Trametinib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních
plazmatických koncentrací 1,5 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
trametinibu po podání jedné 2mg tablety je 72 % v porovnání s mikrodávkou podanou intravenózně.
Expozice trametinibu podání dávky 2 mg jednou denně byl geometrický průměr Cmax a AUC22,2 ng/ml a 370 ng*h/ml a koncentrace před podáním dávky byla 12,1 ng/ml s nízkým poměrem
maximální a minimální hladiny
Trametinib je po opakované denní dávce akumulován s poměrem průměrné akumulace 6,0 při dávce
mg jednou denně. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 15. dne.

Podání jednorázové dávky trametinibu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem vedlo k 70 %
snížení Cmax a 10 % snížení AUC ve srovnání s podáním nalačno
Distribuce

Trametinib je z 97,4 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem trametinibu
stanovený po intravenózním podání mikrodávky 5 g je přibližně 1 200 l.

Biotransformace

In vitro a in vivo studie prokázaly, že hlavním způsobem metabolizace trametinibu je deacetylace, a to
buď samotná nebo v kombinaci s monooxygenací. Deacetylovaný metabolit byl dále metabolizován
glukuronidací. Oxidace prostřednictvím CYP3A4 je považována za minoritní metabolickou dráhu.
Deacetylace je zprostředkována karboxylesterázami 1b, 1c a 2 s možnou účastí jiných hydrolytických
enzymů.

Po jednorázovém i opakovaném podání dávek trametinibu je nemetabolizovaný trametinib hlavní
cirkulující složkou v plazmě.

Eliminace

Průměrný terminální poločas po podání jednorázové dávky je 127 hodin clearance intravenózně podaného trametinibu je 3,2 l/h.

Celková vyloučená dávka radionuklidem značeného trametinibu byla po 10denní době odběru po
podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného trametinibu ve formě roztoku nízká
převážně stolicí dávky radioaktivity připadalo na původní léčivo méně než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Populační farmakokinetické analýzy a údaje z klinické farmakologické studie u pacientů s normální
funkcí jater nebo s mírným, středním nebo závažným zvýšením hladiny bilirubinu a/nebo AST základě klasifikace Národního onkologického ústavu [National Cancer Institute - NCI]jaterní funkce významně neovlivňuje perorální clearance trametinibu.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k nízké renální exkreci nemá porucha funkce ledvin pravděpodobně klinicky významný
vliv na farmakokinetiku trametinibu. Farmakokinetika trametinibu byla hodnocena za použití
populační farmakokinetické analýzy u 223 pacientů zařazených do klinických studií s trametinibem,
kteří měli lehkou poruchu funkce ledvin, a u 35 pacientů, kteří měli středně těžkou poruchu funkce
ledvin. Lehká a středně těžká porucha funkce ledvin neměly žádný vliv na expozici trametinibu v obou skupináchbod 4.2
Starší pacienti

Na základě populační farmakokinetické analýzy významný vliv na farmakokinetiku trametinibu. Bezpečnostní údaje u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou
omezené
Rasa

Ke stanovení vlivu rasy na farmakokinetiku trametinibu není k dispozici dostatek údajů, protože
klinická zkušenost je omezená na pacienty kavkazské rasy.

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku trametinibu u pediatrických
pacientů.

Tělesná hmotnost a pohlaví

Na základě populační farmakokinetické analýzy mají pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální
clearance trametinibu. Ačkoliv se dá předpokládat, že u žen s nižší tělesnou hmotností bude vyšší
expozice trametinibu než u mužů s vyšší tělesnou hmotností, nejsou tyto farmakokinetické rozdíly
považovány za klinicky významné a úprava dávkování není zapotřebí.

Interakce léčivého přípravku

Účinky trametinibu na enzymy metabolizující léčiva a na transportéry: In vitro a in vivo údaje
naznačují, že trametinib pravděpodobně nemá vliv na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků. Na
základě in vitro studií trametinib neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 a CYP3A4. Bylo
zjištěno, že trametinib in vitro inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a indukuje CYP3A4 a inhibuje
přenašeče OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp a BCRP. Vzhledem k nízké
dávce a nízké klinické systémové expozici oproti in vitro hodnotám pro sílu inhibice nebo indukce se
nepředpokládá, že by trametinib in vivo inhiboval nebo indukoval tyto enzymy nebo transportéry,
ačkoli přechodná inhibice substrátu BCRP ve střevě může nastat
Účinky jiných léčiv na trametinib: In vivo a in vitro údaje naznačují, že farmakokinetika trametinibu
pravděpodobně není ovlivněna jinými léčivými přípravky. Trametinib není substrátem enzymů CYP
ani transportérů BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 a MATE1. Trametinib je in
vitro substrátem BSEP a efluxního transportéru P-gp. Ačkoli je nepravděpodobné, že expozice
trametinibu je ovlivněna inhibicí BSEP, zvýšené hladiny trametinibu po silné inhibici hepatického
P-gp nemůžou být vyloučeny
Účinky trametinibu na jiné léčivé přípravky: vliv opakované dávky trametinibu na farmakokinetiku
ustáleného stavu kombinovaných perorálních kontraceptiv, norethindronu a ethinylestradiolu, byl
hodnocen v klinické studii, která zahrnovala 19 pacientek se solidními tumory. Expozice
norethindronu se zvýšila o 20 % a expozice ethinylestradiolu byla při současném podávání s
trametinibem podobná. Na základě těchto výsledků se neočekává ztráta účinnosti hormonální
antikoncepce při současném podávání s trametinibem v monoterapii.