Glivec

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícími se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích účinků.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích účinků, které byly
v příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných
pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů
v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4 % pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinální krvácení obojí bod 4.4v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené v obou souborech byly lehká nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové
křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány
hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a
bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky Glivecu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinemie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti
u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, i když nebyly zjistěné nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí účinky je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením Glivecu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto nežádoucích účinků mohou být velmi závažné
nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem
zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly
u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle tříd
orgánových systémů a frekvence výskytu. Kategorie četností výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté <1/100nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastějších.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné: Mykotické infekce
Není známo: Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní, a blíže neurčené Vzácné: Syndrom nádorového rozpadu
Není známo: Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Ćasté: Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté: Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie
Vzácné: Hemolytická anemie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Anorexie
Méně časté: Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie,
hyponatremie
Vzácné: Hyperkalemie, hypomagnezemie
Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné: Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, tremor, cerebrální krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, konvulze, optická neuritida
Není známo: Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté: Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté: Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do skléry, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Není známo: Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté: Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo: Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté: Zrudnutí, krvácení
Méně časté: Hypertenze, hematom, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo: Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dušnost, krvácení z nosu, kašel
Méně časté: Pleurální výpotek5, laryngofaryngeální bolest, faryngitida
Vzácné: Pleurální bolest, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo: Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břichaČasté: Flatulence, abdominální distenze, gastroezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté: Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, eruktace, meléna,
ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida, dysfagie,
pankreatitida
Vzácné: Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo: Ileus/střevní obstrukce*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté: Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka
Vzácné: Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté: Pruritus, otok obličeje, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení,
fotosenzitivní reakce
Méně časté: Pustulózní vyrážka, kontuze, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená
tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní
dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentace kůže, výsev puchýřů, panikulitidaVzácné: Akutní febrilní neutrofilní dermatóza angioneurotický edém, vezikulární vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza Není známo: Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9,
artralgie, bolest kostíČasté: Otoky kloubů
Méně časté: Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné: Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie
Není známo: Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo: Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
sexuální dysfunkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota
Vzácné: Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté: Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté: Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté: Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté: Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné: Zvýšení amylázy v krvi
* Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení přípravku Glivec na trhu. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií
v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého
rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální
vztah vůči expozici imatinibem.
Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolest hlavy byla nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení u pacientů s GIST a s transformovanou CML Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletární bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.
12 Včetně erythema nodosum.

Změny hodnot laboratorních vyšetření

Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách  750 mg jasně závislý na stadiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií < 1,0 x 109/la akcelerované fázi onemocnění srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML trombocytopenií< 10 x 109/lod 2 do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky
nebo přerušením léčby Glivecem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby.
U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím
účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anemii. Většinou
se objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anemie u 5,4 %
a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň
u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti
týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby nežádoucích účinků byl přibližně jeden týdenhodnot jaterních testů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST B2222AST
Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, zahrnující i jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.