Fulvestrant ever pharma

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny,
ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací“ proteinu
estrogenového receptoru.

Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant
významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo
také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického
estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru
Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v
neoadjuvantním nastavení léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní
endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění,
byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a
bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým
parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly
výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS).
Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové
sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby

fulvestrant 
500 mg
(n=362)

fulvestrant 
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Poměr rizik 95% CI Hodnota 瀀 
PFS KⴀM medi渀 
瘀 měsících;
poměr rizik


Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
6,8,5,5,5,4,0,0,0,0,68; 0,0,62; 0,0,67; 1,0,0,0,OSb K-M medián
v měsících;
poměr rizik 
     
Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
26,30,24,22,23,20,0,0,0,0,69; 0,0,63; 0,0,67; 1,0,016c 
0,038c
0,241c
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby

fulvestrant 
500 mg
(n=362)

fulvestrant 
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami 
(fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg)

Absolut滭 
rozdíl v %

95% CI 
 
 
伀剒d % pacientek 
猀 伀刻 
absolutní
rozdíl v %




Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=296)
-podskupina AI (n=205)a
13,18,7,14,19,8,-0,ⴀ㄀,-1,　
-5,8; 6,ⴀ8,2; 9,-5,㔀; 9,
CBRe % pacientek
s CB;
absolutní
rozdíl v %


Všechny pacientky 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
45,52,36,(ᄀ)
39,45,32,6,　 
7,3,-1,㄀; 13,ⴀ2,2; 16,-6,㄀; ᆬ,(ᄀ) 

a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou
nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině fulvestrant
250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu > 24 týdnů.


PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval
spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie
fáze 3 s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým
nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud
léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně
dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový
sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi
(ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek
mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána
chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,(95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve
skupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro
rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON
jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-To-
Treat”)-studie FALCON

fulvestrant
500 mg
(n=230) 
anastrozole
mg
(n=232) 
Přežití bez progrese 
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%)
PFS hazard ratio (95% CI) a 
hodnota 瀀 
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,PFS medin [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí 体⨀ 67 (29,1%) 75 (32,3%)
OS poměr rizik (95% CI) a 
hodnota 瀠 
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%)
ORR poměr rizik (95% CI) a 
hodnota 瀀 
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medi渀 trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%)
CBR 漀dds ratio (95% CI) a 
hodnota 瀀 
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním



Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím,
populace „Intent-To-Treat“) – studie FALCON

Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních
žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm
procent (77 %) populace ve studii mělo estrogen receptor pozitivní rakoviny prsu. V těchto studiích
byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním
mg anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně
stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby
přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné
statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese.
Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly
fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI
0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na
anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u
pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs. anastrozol pro dobu přežití byl
1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a
placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným
k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez
ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo)
adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od
dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u
pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a
palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované
citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs.
postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly
agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním
postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi
(zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální],
plicní lymfangiitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických
charakteristik v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián
věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla
většina pacientek bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a
byly postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky
byly dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií
pro základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS, 0,60 % mělo
viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní
diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do
zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při
průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem
stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné
prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je
uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To
Treat”)
Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)
fulvestrant a palbociclib
(n=347)
fulvestrant a placebo
(n=174) 
Přežití bez progrese
Mediá渠嬀洀ěsíce (95% CI)] ᄀ,2 (9,㔀; ᄁ,9) 4,6 (3,㔀; 㔀,6) 
Poměr rizik (95% CI)  
愀 hodnota 瀀 
　,497 (0,398; 　,620), p <0,〰〰〱 
Sekundární cílové parametry
OR [% (95% CI)] 26,(一)(21,7; 31,2) 13,8 (9,　; 19,8) 
OR (měřitelná nemoc)  † † †
[% (95% CI)] 
33,7 (28,㄀; 39,7) 17,4 (11,㔀; 24,8) 
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3) 
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018) 
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) 
Mediá渠嬀洀ěsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) 
Hazard ratio (95% CI) a
hodnota p蘀 
0,814 (0,644; 1,029) 
p=0,0429蘪 
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní
odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených
odpovědích podle RECIST 1.*Není statisticky významné
†Jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a
citlivost na předchozí endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace
”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)


FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI:
0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl
pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,[95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna 2018)


FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další ukazatele účinnosti (OR a TTR) posuzované v podskupinách pacientek s viscerálními
metastázami nebo bez viscerálních metastáz jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)

Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
fulvestrant a
palbociklib
(渀=206) 
fulvestrant a  
placebo
(渀=105) 
fulvestrant a  
palbociklib
(渀=141) 
fulvestrant a  
placebo
(渀=69) 
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medi渠 
[měsíce (rozmezí)] 
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první
odpovědi nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-CEvropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu
(EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další
návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem
zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k
fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení
symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR
0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních
žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených 20 mikrogramy
ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně
snížené stimulaci endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle
ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto
fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což
svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u
sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie
endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno
ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až
16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem
250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant EVER Pharma není indikován k použití u dětí.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fulvestrant u všech podskupin pediatrické populace
s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS).
Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční
studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném
stavu u dětí v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé
studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.