Enurev breezhaler

Absorpce
Po perorální inhalaci s použitím inhalátoru Enurev Breezhaler se glykopyrronium rychle vstřebává
a dosahuje vrcholové plazmatické koncentrace 5 minut po podání.

Absolutní biologická dostupnost glykopyrronia inhalovaného pomocí Enurev Breezhaler byla
odhadem přibližně 45 % podané dávky. Asi 90 % systémové expozice po inhalaci je zprostředkováno
absorpcí plícemi a 10 % absorpcí gastrointestinálním traktem.

U pacientů s CHOPN byl farmakokinetický rovnovážný stav glykopyrronia dosažen během jednoho
týdne od začátku léčby. Průměrné maximální a minimální glykopyrronia v rovnovážném stavu při dávkování 44 mikrogramů jednou denně byly
166 pikogramů/ml a 8 pikogramů/ml. Expozice glykopyrroniu v rovnovážném stavu 24hodinového dávkovacího intervalu
Distribuce
Po intravenózním podání byl distribuční objem glykopyrronia v rovnovážném stavu 83 litrů
a distribuční objem v terminální fázi byl 376 litrů. Zdánlivý distribuční objem v terminální fázi
po inhalaci byl téměř 20násobně větší, což odráží mnohem pomalejší eliminaci po inhalaci. Vazba
glykopyrronia na lidské plazmatické bílkoviny in vitro byla 38 % až 41 % při koncentracích 1 až
10 nanogramů/ml.


Biotransformace
Metabolické studie in vitro ukázaly shodné metabolické cesty glykopyrronium-bromidu u zvířat a lidí.
Hydroxylací vzniká řada mono- a bis-hydroxylovaných metabolitů a přímá hydrolýza vede ke vzniku
derivátu karboxylové kyseliny glykopyrronium-bromidu spolknuta. Glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty glykopyrronia byly
detekovány v lidské moči po opakované inhalaci a představují cca 3 % podané dávky.

K oxidativní biotransformaci glykopyrronia přispívá několik CYP izoenzymů. Proto je
nepravděpodobné, že by inhibice nebo indukce metabolismu glykopyrronia vedla k významné změně
v systémové expozici léčivé látce.

Inhibiční studie in vitro prokázaly, že glykopyrronium-bromid nemá významný potenciál inhibovat
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4/5, efluxní
transportéry MDR1, MRP2 nebo MXR a přenašeče organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Indukční
studie enzymů in vitro nenaznačovaly klinicky významnou indukci izoenzymů cytochromu P450 nebo
UGT1A1 a transportérů MDR1 a MRP2 glykopyrronium-bromidem.

Eliminace
Po intravenózním podání [3H]-značeného glykopyrronium-bromidu lidem dosáhla průměrná exkrece
radioaktivity močí za 48 hodin 85 % podané dávky. Dalších 5 % podané dávky bylo zjištěno ve žluči.

Renální eliminace mateřské látky představuje cca 60 až 70 % celkové clearance systémově
dostupného glykopyrronia, zatímco ostatní cesty eliminace představují cca 30 až 40 %. Biliární
vylučování sice přispívá k nerenální exkreci, ale větší část nerenální eliminace je pravděpodobně
důsledkem metabolismu.

Průměrná renální clearance glykopyrronia po inhalaci se pohybovala v rozmezí 17,až 24,4 litrů/hodinu. Aktivní tubulární sekrece přispívá k renální eliminaci glykopyrronia. Až 23 %
podané dávky bylo detekováno v moči v podobě mateřské látky.

Pokles plazmatických koncentrací glykopyrronia má multifázický charakter. Průměrný terminální
eliminační poločas byl mnohem delší po inhalaci a perorálním transfer glykopyrronia do systémové cirkulace během 24 hodin i déle po inhalaci.

Linearita/nelinearita
U pacientů s CHOPN se ve farmakokinetickém rovnovážném stavu zvyšovala systémová expozice
a celková exkrece glykopyrronia močí přibližně lineárně v rozmezí dávek 44 až 176 mikrogramů.

Zvláštní populace
Populační farmakokinetická analýza dat u pacientů s CHOPN zjistila, že tělesná hmotnost a věk jsou
faktory přispívající k interindividuální variabilitě systémové expozice. Enurev Breezhaler
44 mikrogramů jednou denně může být bezpečně podáván ve všech věkových a hmotnostních
skupinách.

Pohlaví, kouření a vstupní FEV1 nemělo vliv na systémovou expozici.

Při inhalaci glykopyrronium-bromidu nebyly zjištěny větší rozdíly mezi celkovou systémovou
expozicí farmakokinetická data.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny klinické studie. Glykopyrronium je
odstraňováno ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí. Alterace jaterního metabolismu
glykopyrronia pravděpodobně nevede ke klinicky významnému vzestupu systémové expozice.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin ovlivňuje systémovou expozici glykopyrronium-bromidu. Průměrná celková
systémová expozice funkce ledvin a až 2,2násobně u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a onemocněním ledvin
v konečném stadiu. U pacientů s CHOPN a lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin
v doporučené dávce. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu, vyžadujícím hemodialýzu, by měl být přípravek
Enurev Breezhaler podáván pouze tehdy, pokud očekávaný přínos léčby převáží potenciální riziko bod 4.4