Diflucan

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky je kontraindikováno:

Cisaprid: Byly hlášeny případy srdečních příhod včetně poruch komorového rytmu typu torsades de
pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Z výsledků kontrolované studie
bylo zjištěno, že souběžné podávání flukonazolu 200 mg 1x denně a cisapridu 20 mg 4x denně
způsobilo významný nárůst v plazmatických koncentracích cisapridu a prodloužení QT intervalu.
Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.3).

Terfenadin: Protože byl popsán výskyt závažných srdečních dysrytmií následujících po prodloužení
QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny
studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly
žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně
souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu plazmatických hladin terfenadinu.
Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinem je tedy kontraindikováno
(viz bod 4.3 Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce pod 400 mg/den v
kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné
zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu
torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu
mohou vést k prodloužení QT a vzácnému výskytu torsades de pointes. Současné podávání
flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Chinidin: Přestože nebyly prováděny studie in vitro nebo in vivo, současné podávání flukonazolu s
chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Užití chinidinu bývá spojováno s
prodloužením QT a se vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a
chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné podávání flukonazolu a erythromycinu může zvýšit riziko kardiotoxicity
(prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti. Současné podání
flukonazolu a erythromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).



Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může vzhledem k inhibičnímu účinku na CYP3A4 zvýšit plasmatické
koncentrace halofantrinu. Současné podání flukonazolu a halofantrinu může zvýšit riziko
kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně vést k náhlé srdeční smrti.
Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4.).

Současné podávání s opatrností:

Amiodaron: Současné podávání flukonazolu s amiodaronem může prodloužit QT interval. Opatrnosti
je třeba, je-li nutné současné užívání flukonazolu a amiodaronu, a to zejména s vysokou dávkou
flukonazolu (800 mg).

Současné podávání s následujícími dalšími léčivými přípravky vede k opatřením a úpravám dávky:

Účinek ostatních léčivých přípravků na flukonazol

Rifampicin: Souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení AUC
flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20 %. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit
zvýšení dávek flukonazolu.

Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně
nezhoršuje při současném perorálním podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po
celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně.

Hydrochlorothiazid: Ve studii farmakokinetické interakce se při podávání opakovaných dávek
hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajících flukonazol zvýšily plazmatické koncentrace
flukonazolu o 40 %. Účinek tohoto rozsahu by neměl vyžadovat změnu dávkovacího režimu
flukonazolu u pacientů užívajících současně diuretika.

Účinek flukonazolu na ostatní léčivé přípravky

Flukonazol je středně silným inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 2C9 a 3A4. Flukonazol
je rovněž silný inhibitor CYP2C19. Vedle níže uvedených/zaznamenaných interakcí existuje riziko
zvýšených plazmatických koncentrací jiných sloučenin metabolizovaných enzymy CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 a podávaných současně s flukonazolem. Z tohoto důvodu je nutná opatrnost při
souběžném podání těchto kombinací a pacienti mají být pečlivě sledováni. Vzhledem k dlouhému
poločasu flukonazolu přetrvává enzym inhibující účinek flukonazolu po dobu 4- 5 dnů po jeho
vysazení (viz bod 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvýšil expozici aktivní části abrocitinibu
o 155 %. Při současném podávání s flukonazolem upravte dávku abrocitinibu tak, jak je uvedeno
v informacích pro předepisování abrocitinibu.

Alfentanil: Při současné léčbě flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 g/kg) došlo
u zdravých dobrovolníků ke zvýšení AUC10 alfentanilu na dvojnásobek, pravděpodobně v důsledku
inhibice CYP3A4. Úprava dávky alfentanilu může být nezbytná.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin
a/nebo S-amitriptylin mohou být měřeny na počátku kombinované léčby a po jednom týdnu.
Dávkování amitriptylinu/nortriptylinu může být upraveno, pokud je nezbytné.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B infikovaným imunokompetentním a
imunosuprimovaným myším poskytlo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek na
systémovou infekci vyvolanou C. albicans, žádný účinek u intrakraniální infekce vyvolané


Cryptococcus neoformans, a vzájemný antagonismus těchto přípravků při systémové infekci vyvolané
Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledků získaných z těchto studií není znám.

Antikoagulancia: Po uvedení přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly
hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a
melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů
užívajících flukonazol současně s warfarinem. Během současné léčby flukonazolem a warfarinem se
prodloužil protrombinový čas až na dvojnásobek pravděpodobně díky inhibici metabolismu warfarinu
prostřednictvím CYP2C9. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového
typu nebo indandiony současně s flukonazolem má být pečlivě monitorován. Úprava dávky
antikoagulancia může být nezbytná.

Krátkodobě působící benzodiazepiny, např midazolam, triazolam: Po perorálním podávání
midazolamu způsoboval flukonazol významné zvýšení koncentrace midazolamu s následnými
psychomotorickými účinky. Současné užívání flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg perorálně
zvýšilo AUC i poločas midazolamu na 3,7násobek, respektive 2,2násobek. Flukonazol 200 mg denně
podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC i poločas triazolamu na 4,4násobek,
respektive 2,3násobek. Zvýšené a prodloužené účinky triazolamu byly pozorovány při současné léčbě
s flukonazolem. Jestliže je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny,
má být zváženo snížení dávek benzodiazepinů a pacienti mají být přiměřeně monitorováni.

Karbamazepin: Bylo pozorováno, že flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a zvyšuje
koncentrace karbamazepinu v séru o 30 %. Existuje riziko rozvoje toxicity karbamazepinem. Úprava
dávky karbamazepinu může být nezbytná v závislosti na koncentraci/účinku.

Blokátory kalciového kanálu: Některé blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipine, amlodipin,
verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol zvyšuje systémovou expozici
antagonistů kalciového kanálu. Doporučuje se časté sledování možného výskytu nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během současné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se zvýšily
Cmax a AUC celekoxibu o 68 %, respektive 134 %. Při kombinovaném podání s flukonazolem může
být nezbytné snížit dávky celekoxibu na polovinu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba s cyklofosfamidem vede ke zvýšení sérových hladin bilirubinu a
kreatininu. Kombinace může být podávána, pokud se bere v úvahu riziko zvýšení sérových hladin
bilirubinu a kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ intoxikace fentanylem v důsledku možné interakce fentanylu
a flukonazolu. Mimoto se u zdravých dobrovolníků ukázalo, že flukonazol významně zpomaloval
eliminaci fentanylu. Zvýšené koncentrace fentanylu mohou vést k respirační depresi. Pacienti mají být
pečlivě sledováni pro možné riziko respirační deprese. Úprava dávky fentanylu může být nezbytná.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje (v závislosti na dávce),
pokud se flukonazol podává současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány
prostřednictvím CYP3A4, jako např. atorvastatin a simvastatin nebo CYP2C9 jako je fluvastatin
(snížený jaterní metabolismus statinů). Pokud je kombinovaná léčba nezbytná, má se u pacientů
sledovat případný výskyt příznaků myopatie a rabdomyolýzy a mají se sledovat hladiny kreatinkinázy.
Podávání inhibitorů HMG-CoA reduktázy je nutné ukončit, pokud je pozorováno výrazné zvýšení
kreatinkinázy nebo je stanovena nebo se předpokládá myopatie/rabdomyolýza. Mohou být nezbytné
nižší dávky inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování
statinů.

Ibrutinib: středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
ibrutinibu a mohou zvyšovat riziko toxicity. Pokud se této kombinaci nelze vyhnout, snižte dávku
ibrutinibu na 280 mg jednou denně (dvě tobolky) po dobu užívání inhibitoru a zajistěte pečlivé
klinické sledování.



Ivakaftor (samotný nebo v kombinaci s léky ze stejné terapeutické skupiny): Souběžné podávání s
ivakaftorem, potenciátorem CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator –
transmembránový regulátor vodivosti), zvýšilo expozici ivakaftoru 3násobně a expozici
hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) 1,9násobně. Je nezbytné snížení dávky ivakaftoru (samotného nebo
v kombinaci), tak jak je uvedeno v informacích pro předepisování ivakaftoru (samotného nebo v
kombinaci).

Olaparib: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace
olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku
olaparibu na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (t.j. cyklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC cyklosporinu. Během současného
podání flukonazolu 200 mg denně a cyklosporinu (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC u
cyklosporinu. Tato kombinace může být použita při současném snížení dávek cyklosporinu v závislosti
na jeho koncentraci.

Everolimus: Ačkoliv nebylo studováno v žádných in vivo nebo in vitro studiích, flukonazol může zvýšit
koncentrace everolimu v séru prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plasmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu
sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tuto kombinaci lze podávat při úpravě dávky
sirolimu v závislosti na míře účinku/koncentrace.

Takrolimus: Flukonazol může až pětinásobně zvyšovat sérové koncentrace perorálně podávaného
takrolimu a to díky inhibici metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevech. Při
intravenózním podávání takrolimu nebyly žádné významné farmakokinetické změny pozorovány.
Zvýšené hladiny takrolimu byly spojovány s nefrotoxicitou. Dávky perorálně podávaného takrolimu je
nutné snížit v závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E- 31 74), který je
zodpovědný za většinu antagonistického účinku k receptoru pro angiotensin II, který se objevuje
v průběhu léčby losartanem. Pacientům se má neustále monitorovat krevní tlak.

Lurasidon: Středně silné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, mohou zvýšit plazmatické
koncentrace lurasidonu. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, snižte dávku lurasidonu, tak
jak je uvedeno v informacích pro předepisování lurasidonu.

Methadon: Flukonazol může zvýšit koncentraci methadonu v séru. Úprava dávky methadonu může být
nezbytná.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Při současném podávání flurbiprofenu s flukonazolem byly
Cmax a AUC flurbiprofenu zvýšeny o 23 %, respektive 81 %, v porovnání s podáváním samotného
flurbiprofenu. Obdobně byly při současném podávání farmakologicky aktivního isomeru [S-(+)-
ibuprofen] s flukonazolem zvýšeny Cmax a AUC racemického ibuprofenu (400 mg) o 15 %, resp. 82 %
v porovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli to nebylo specificky studováno, flukonazol může zvýšit systémovou expozici NSAID, které
jsou metabolizovány prostřednictvím CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak).
Doporučuje se časté sledování pro možný výskyt nežádoucích účinků a toxicity souvisejících s
NSAID. Úprava dávky NSAID může být nezbytná.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje hepatický metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání
200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně vyvolalo nárůst AUC 24 fenytoinu o 75 % a Cmin o
128 %. Při souběžném podávání je nutné sledovat sérovou koncentraci fenytoinu, aby nedošlo
k intoxikaci fenytoinem.



Prednison: Byl hlášen případ, kdy u pacienta po transplantaci jater, který byl léčen prednisonem, došlo
k rozvoji akutní adrenokortikální insuficience po ukončení tříměsíční léčby flukonazolem. Ukončení
podávaní flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšení aktivity CYP3A4, což následně vedlo ke
zvýšení metabolismus prednisonu. U pacientů dlouhodobě léčených flukonazolem a prednisonem
musí být po vysazení flukonazolu pečlivě sledována možnost vzniku adrenokortikální insuficience.

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje koncentraci rifabutinu v séru vedoucí ke zvýšení AUC rifabutinu až o
80 %. Objevily se zprávy o výskytu uveitidy u pacientů, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin.
Při kombinované léčbě je nutné brát v úvahu příznaky toxicity rifabutinu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru o přibližně 50 %, Cmax o přibližně 55 % a to díky
inhibici hepatického metabolismu sachinaviru prostřednictvím CYP3A4 a inhibici P-glykoproteinu.
Interakce se sachinavirem/ritonavirem nebyla studována a může být klinicky významná. Úprava dávky
sachinaviru může být nezbytná.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovolníků prodlužoval plazmatický poločas
současně perorálně podávaných derivátů sulfonylmočoviny (např. chlorpropamid, glibenklamid,
glipizid a tolbutamid). Při souběžném podávání je nutná častá kontrola glykemie a doporučuje se
případné snížení dávky derivátů sulfonylmočoviny.

Theofylin: V placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu
po 14 dní k 18 % poklesu průměrné plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou
podávány vysoké dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba
při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách toxicity theofylinu a příslušně upravit jeho
dávku, pokud k takovým projevům dojde.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které vedou
jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se doporučuje
dávku tofacitinibu snížit na 5 mg jednou denně, pokud je kombinován s těmito léky.

Tolvaptan: Expozice tolvaptanu se významně zvyšuje (200 % v AUC; 80 % v Cmax), pokud je
tolvaptan, substrát CYP3A4, podáván současně s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A4,
s rizikem významného zvýšení rozvoje nežádoucích účinků, zejména významné diurézy, dehydratace
a akutního renálního selhání. V případě současného použití by měla být dávka tolvaptanu snížena
podle pokynů v informacích o předepisování tolvaptanu a pacient by měl být často sledován z hlediska
nežádoucích účinků spojených s tolvaptanem.

Vinka alkaloidy: Ačkoliv studie nebyly provedeny, flukonazol může zvýšit plazmatické hladiny vinka
alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) a vést k neurotoxicitě pravděpodobně způsobené inhibičním
vlivem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě hlášeného případu u jednoho pacienta užívajícího kombinovanou léčbu s all-
trans-retinovou kyselinou (kyselou formou vitaminu A) a flukonazolem došlo k rozvoji nežádoucích
účinků souvisejících s CNS ve formě pseudotumoru mozku, které odezněly po ukončení léčby
flukonazolem. Je možné použít tuto kombinaci, ale je nutné mít na paměti výskyt nežádoucích účinků
souvisejících s CNS.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu
(400 mg po 12 hodinách první den, poté 200 mg po 12 hodinách po 2,5 dne) a perorálního flukonazolu
(400 mg první den, poté 200 mg jednou denně po 4 dny) 8 zdravým mužským subjektům vedlo ke
zvýšení Cmax a AUC vorikonazolu o průměrně 57 % (90% CI: 20%, 107%), resp. 79% (90% CI: 40%,
128%). Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu a flukonazolu, které by vedlo
k odstranění tohoto jevu, nebylo stanoveno. Sledování nežádoucích účinků souvisejících s podáním
vorikonazolu je doporučeno v případě, že vorikonazol je užit následně po flukonazolu.



Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, respektive 74 %, a to díky přibližně
45% snížení clearance perorálně podávaného zidovudinu. Poločas zidovudinu byl navíc po
kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. U pacientů užívajících tuto
kombinaci je nutné sledovat rozvoj nežádoucích účinků souvisejících s podáním zidovudinu. Může být
nezbytné snížení dávky zidovudinu.

Azithromycin: V otevřené, randomizované, trojitě zkřížené studii s 18 zdravými dobrovolníky byl
hodnocen účinek jednorázově podané dávky azithromycinu 1200 mg perorálně na farmakokinetiku
jednorázově podané dávky flukonazolu 800 mg perorálně a stejně tak účinek flukonazolu na
farmakokinetiku azithromycinu. Nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce mezi
flukonazolem a azithromycinem.

Perorální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovanou perorální
kontracepcí a opakovaně podaným flukonazolem. Zatímco po podání denní dávky flukonazolu 50 mg
nebyl pozorován žádný vliv na hormonální hladiny, při podání denní dávky flukonazolu 200 mg byly
AUC ethinylestradiolu a levonorgestrelu zvýšeny o 40 %, resp. 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by
opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních
kontraceptiv.