Defitelio

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antikoagulancia, antitrombotika; ATC kód: B01AX01.

Mechanismus účinku

Defibrotid je směs oligonukleotidů s prokázanými antitrombotickými, fibrinolytickými,
antiadhezivními a protizánětlivými účinky. Mechanismus účinku je multifaktoriální. Primárně působí
prostřednictvím snížení nadměrné aktivace endoteliálních buněk endotelové homeostázy, jakož i obnovení trombo-fibrinolytické rovnováhy. Přesný mechanismus
účinku defibrotidu však není zcela objasněn.

Bylo prokázáno, že defibrotid vykazuje in vitro a in vivo antitrombotické a fibrinolytické účinky, a to:
zvyšováním exprese systémového inhibitoru cesty tkáňového faktoru TFPIhydrolýzy fibrinových sraženin.

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že defibrotid inhibuje adhezi leukocytů a trombocytů k endotelu, a to:
potlačením P-selektinu a molekul adherujicích buňky v cévách molecule – VCAM-1souvisejícím s funkcí lymfocytů vázajícím se na adhezivní molekulu endotelu associated antigen 1-intercell adhesion molecule – LFA-1-ICAMdusnatého
Defibrotid vykazuje in vitro protizánětlivé účinky, které zmírňují uvolňování a produkci reaktivních
forem kyslíku a mediátorů zánětu, jako je interleukin 6, tromboxan A2, leukotrien B4 a tumor
nekrotizující faktor-α
Defibrotid chrání endoteliální buňky před poškozením a podporuje tkáňovou homeostázu snížením
apoptózy endoteliálních buněk zprostředkované fludarabinem při současném zachování jeho
antileukemického účinku a inhibicí exprese heparanázy, což bylo prokázáno v in vitro, respektive in
vivo studiích.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba VOD
Účinnost a bezpečnost defibrotidu při léčbě závažného VOD byla studována v pivotní studii fáze s historickou kontrolou léčeno přípravkem Defitelio v dávce 25 mg/kg/den podávané intravenózní infuzí a porovnáváno s historickými kontrolními pacienty. Medián délky léčby u jedinců léčených přípravkem Defitelio byl
22 dnů.

Ve skupině léčené přípravkem Defitelio dosáhlo významně vyšší procento pacientů kompletní
odpovědi definované jako hladina celkového bilirubinu nižší než 2 mg/dl a odeznění multiorgánového

selhání. Kompletní odpověď v den +100 činila 23,5 % u skupiny s přípravkem Defitelio oproti 9,4 % Defitelio zlepšila míra přežití ke dni +100, kdy přežilo 38,2 % v historické kontrolní skupině
Údaje o účinnosti z této pivotní studie jsou podloženy a potvrzeny údaji ze studie ke stanovení dávky
uvedeno v tabulce 1.

Tabulka 1: Výsledky léčebné studie: Kompletní odpověď a přežití při závažném VOD ke dni
+
Jednotlivé studie 
Ke stanovení
dávky
25 PJNJGHQ
2WHY
HQi
OpþHEQiV IND
Studie s⠀Skupina léčená
defibrotidem
Historická
kontrola
Kompletní
odpověď ke dni
+43 %
39,3%
23,5 %
9,4 %
p=0,Přežití ke dni
+100 43,9 %* 49,5 %*
38,2 %* 25,0 %*
p=0,*= Kaplan-Meierovy odhady pro analýzu doby do příhody ke dni +100.

Výsledné údaje, které jsou k dispozici u 611 pacientů léčených přípravkem Defitelio v rámci použití
ze soucitu při nezávažném a závažném VOD po transplantaci, se shodují s výsledky kontrolovaných
klinických studií, přičemž míra kompletní odpovědi v podskupině pacientů se závažným VOD byla
24 %
Coppell a kol. v roce 2010 publikovali údaje z rozsáhlé metaanalýzy 235 pacientů se závažným VOD,
které ukazují, že míra očekávané mortality tato míra mortality zůstala po několik desetiletí konstantní.

Údaje získané z nezávislého registru USA ukázaly přínosný účinek přípravku Defitelio v běžné
klinické praxi. Po provedení předběžné analýzy tohoto průběžného registru byly k dispozici údaje
získané od 96 pacientů se závažným VOD.

Mortalita z jakýchkoli příčin ke dni +100 u pacientů se závažným VOD, kteří nebyli léčeni
defibrotidem, dosahovala 69 %, zatímco u pacientů léčených defibrotidem činila 61 %. Tyto údaje
pocházejí z otevřeného registru a jedinci nebyli randomizováni.

Další informace jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2: Údaje z registru USA

Neléčeni defibrotidem Léčeni defibrotidem
55 Naživu ke dni +100 17 VOD ustoupilo ke dni +100 16
Profylaxe
U pacientů podstupujících HSCT byla provedena kontrolovaná randomizovaná studie profylaxe
25 mg/kg/den od začátku přípravy na HSCT, nebo do skupiny nedostávající žádnou profylaxi.


Ve skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio došlo k 40% snížení celkové incidence VOD
přípravkem Defitelio u všech pacientů, u nichž se rozvinulo VOD, znamenalo, že studie nebyla určena
ke zhodnocení výhody týkající se přežití a žádná nebyla v této studii pozorována.

V sekundárních analýzách podskupiny pacientů podstupujících alogenní transplantaci byla profylaxe
přípravkem Defitelio také spojena s menším počtem případů a nižším stupněm závažnosti akutní
reakce štěpu proti hostiteli 2. až 4. stupně
U pediatrických pacientů samostatná studie profylaxe podávané intravenózní infuzí. Nejčastějším primárním onemocněním pacientů byla akutní
lymfoblastová leukemie neuroblastom společně s nejlepší podpůrnou léčbou BSC.

Primární cílový parametr přežití bez rozvoje VOD ke dni + 30 po HSCT nebyl splněn; nedošlo
k žádnému rozdílu, když byl přípravek Defitelio společně s BSC porovnáván se samotnou BSC.
Kaplan-Meierovy odhady skupině používající jako profylaxi přípravek Defitelio společně s BSC porovnával přežití bez projevu VOD v průběhu času mezi dvěma léčebnými skupinami, byla 0,8504.
Ke dni + 30 po HSCT bylo ve skupině s přípravkem Defitelio společně s BSC 10/190 nebo 5,7 %
úmrtí a ve skupině se samotnou BSC 5/182 nebo 2,9 % úmrtí.

U podobného podílu účastníků ve skupině s přípravkem Defitelio s BSC oproti účastníkům
dostávajícím pouze samotnou BSC se vyskytly TEAE resp. 35,1 %
Pediatrická populace

V klinických studiích provedených u léčby VOD bylo více než 55 % Údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí jsou dostupné ze tří klinických studií léčby VOD: pivotní
léčebná studie fáze 3 stanovení dávky studiemi profylaxe „Profylaxe“.

Bezpečnost a účinnost u dětí mladších 1 měsíce nebyly dosud stanoveny.

Elektrofyziologie srdce

Na základě výsledků studie intervalu QTc provedené u zdravých jedinců při terapeutických a
supraterapeutických dávkách lze dojít k závěru, že přípravek Defitelio nemá žádný podstatný nebo
klinicky významný potenciál prodloužit interval QTc při dávkách až 2,4násobně vyšších než
terapeuticky indikované dávky. Přípravek Defitelio lze považovat za prostý proarytmických toxických
účinků souvisejících se změnami QT.

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem
ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, a z etických důvodů zabraňujících provedení
placebem kontrolované studie, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto
léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a
tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.