Daxas

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva kterapii onemocnění spojených sobstrukcí dýchacích cest, jiná
systémová léčivaonemocnění spojenýchsobstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DXMechanismus účinku
Roflumilast, inhibitor PDE4, je nesteroidní protizánětlivá látka působící na systémový a plicní zánět
spojený sCHOPN. Mechanismem účinku je inhibice PDE4, což je hlavní enzym metabolizující
cyklický adenosinmonofosfát významných pro patogenezi CHOPN. Roflumilast působí na varianty řetězce PDE4A, 4B a 4D
spodobnou potencí na nanomolární úrovni. Afinitita vůči variantě řetězce PDE4C je 5x až 10x nižší.
Tento mechanismus účinku a selektivita platí i pro roflumilast N-oxid, který je hlavním aktivním
metabolitem roflumilastu.
Farmakodynamické účinky
Inhibice PDE4vede ke zvýšení intracelulárních hladin cAMP a vexperimentálních modelech,
zmírňuje poruchu funkce leukocytů, buněk vaskulárních hladkých svalů vdýchacích cestách aplicích,
endoteliálních buněk a epiteliálních buněk vdýchacích cestách a fibroblastů, souvisejících sCHOPN.
Po in vitrostimulaci lidských neutrofilů, monocytů, makrofágů či lymfocytů, roflumilast a roflumilast
N-oxid brání uvolňování zánětlivých mediátorů, např. leukotrienu B4, reaktivních druhů kyslíku,
tumor nekrotizujícího faktoru α, interferonu γ a granzymu B.
Upacientů sCHOPN roflumilast snižuje počet neutrofilů ve sputu. Roflumilast zároveň omezuje
vnikání neutrofilů a eosinofilů do dýchacích cest uzdravých dobrovolníků vystavených endotoxinům.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou konfirmačních replikovaných jednoletých studiích šestiměsíčních studiích 2374užívalo roflumilast. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
sparalelními skupinami.
Jednoleté studie zahrnovaly pacienty sanamnézou těžké až velmi těžké CHOPN [FEV1vydechnutý objem za jednu vteřinusnejméně jednou dokumentovanou exacerbací vpředchozím roce a se symptomy na počátku
určenými dle skóre kašle a sputa. Vtěchto studiích bylo povoleno použití dlouhodobě působících
beta-agonistůanticholinergika a teofylinu bylo vtěchto studiích zakázáno. Pacienti bez exacerbací vanamnéze byli vyloučeni.
Vsouhrnné analýze jednoletých studií M2-124 a M2-125 roflumilast 500mikrogramů podávaný
jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání splacebem, průměrně o48ml podáním bronchodilatancia, primární ukazatel, p<0,0001bronchodilatancia, p<0,00014týdnech a udrželo se po dobu až jednoho roku za rokzávážných exacerbací 24,8%inhalačními kortikosteroidy či základní léčbě LABA. Vpodskupině pacientů svýskytem četných
exacerbací vanamnéze 33,1%pacientů se středně těžkou CHOPN.
Počet středně těžkýchnebo těžkýchexacerbací při léčbě roflumilastem a LABA ve srovnání
splacebem a LABA se snížil průměrně o21% bylo zaznamenáno příslušné snížení exacerbací průměrně o15% zemřeli zjakékoli příčiny, byl stejný upacientů léčených placebem i upacientů léčených
roflumilastem Do dvou podpůrných jednoletých studií 2690pacientů. Na rozdíl od dvou konfirmačníchstudií všaknebyla pro zařazení pacientů požadována
anamnéza chronické bronchitidy a exacerbací CHOPN. Inhalační kortikosteroidy byly používány
u809 Roflumilast 500mikrogramů podávaný jednou denně signifikantně zlepšil funkci plic ve srovnání
splacebem, průměrně o51ml roflumilastem vjednotlivých studiích signifikantně snížena M2-111 a 6,6% ve sdudii M2-112; p= nesignifikantnísouběžné léčbě inhalačními kortikosteroidy.
Do dvoušestiměsíčních podpůrných studií CHOPN po dobu nejméně 12měsíců před začátkem studie. Obě studie zařadily středně vážně či vážně
nemocné pacienty sireverzibilní obstrukcí dýchacích cest a FEV140% až70% náležité hodnoty.
Roflumilast nebo placebo byly přidány kprováděnéléčbě dlouhodobě působícím bronchodilatanciem,
zejména salmeterolem ve studii M2-127nebo tiotropiem ve studii M2-128. Vobou šestiměsíčních
studiích se hodnota FEV1před podáním bronchodilatancia signifikantně zlepšila o49ml ukazatel, p<0,0001M2-127 a o 80ml studii M2-Studie RO-2455-404-RD byla jednoletá studie upacientů sCHOPN a sFEV1<50%normální
předpovědní hodnoty před podáním bronchodilatanciaa sanamnézou častých exacerbacína začátku
léčby. Studie posuzovala účinnost roflumilastu na četnost exacerbací CHOPN upacientů léčených
fixními kombinacemi LABA a inhalačních kortikosteroidů ve srovnání splacebem. Celkem bylo
randomizováno 1935pacientů kdvojitě zaslepené medikaci a přibližně 70% znich užívalo vprůběhu
studie také dlouhodobě působící antagonisty muskarinových receptorů ukazatelem bylo snížení četnosti středně těžkých nebo těžkých exacerbací CHOPN ujednoho pacienta
za rok. Četnost těžkých exacerbací CHOPN a změny FEV1byly hodnoceny jako klíčové sekundární
cílové ukazatele.
Tabulka2. Shrnutí cílových ukazatelů exacerbací CHOPN ve studii RO-2455-404-RD
Kategorie
exacerbace
Model
analýzy
Četnost
roflumil
ast
placebo
N=Poměr roflumilast/placebo
Dvoust
ranná
hodnot
a p
Poměr
četnosti
Změna
Středně
těžká nebo
těžká
Poissonova
regrese
0,těžká
Poissonova
regrese
0,1,0780,TěžkáNegativní
binomická
regrese
0,tendence ke snížení středně těžkých nebo těžkých exacerbací, která nedosáhla statistické významnosti
vykázala statisticky významný rozdíl -14,2% Poměry četnosti analýzy podle protokolu pomocí Poissonovy regrese a analýzy nevýznamné citlivosti
na předčasná ukončení podle léčebného záměrupomocí Poissonovy regrese činily uprvní analýzy
0,81 Snížení bylo dosaženo vpodskupině pacientů souběžně léčených LAMA IS: 0,75 až 1,041,12Četnost těžkých exacerbací byla vcelkové skupině pacientů 0,95vporovnání sčetností 0,32u1pacienta za rok ve skupině splacebem. Podobného snížení bylo
dosaženo vpodskupině pacientů souběžně léčených LAMA 0,99Roflumilast zlepšil funkci plic po 4týdnech bronchodilatanciase uskupiny sroflumilastem zvýšil o52ml splacebem se snížil o4ml významné zlepšení ve prospěch roflumilastu -o56ml více než uplaceba Sedmnáct zemřelo vprůběhu dvojitě zaslepené léčby zjakékoli příčiny a 7 zdůvodu exacerbace CHOPN. Podíl pacientů, kteří během období dvojitě zaslepené léčby
zaznamenali nejméně 1nežádoucí příhodu, činil 648 572 RO-2455-404-RD byly vsouladu súčinky, které jsou již zahrnuty vbodě4.Ve skupině sroflumilastem ukončilo léčbu vrámci studie zjakékoli příčiny více pacientů než ve skupině splacebem pro ukončení léčby byly odvolání souhlasu sléčbou a hlášené nežádoucí příhody.
Studie titrace počáteční dávky
Snášenlivost roflumilastu byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepenéstudii
vparalelních větvíchbronchitidou. Při zařazování do studiebylo vyžadováno, aby pacienti měli alespoň jednu exacerbaci
vpředchozím roce a standardní udržovací léčbu CHOPN po dobu nejméně 12týdnů. Celkový počet
1323pacientů byl randomizován pro podávání roflumilastu 500mikrogramů jednou denně po dobu
12týdnů následně pro podávání roflumilastu 500mikrogramů jednou denně po dobu 8týdnů pro podávání roflumilastu 250mikrogramů jednou denně po dobu 4týdnů a následně pro podávání
roflumilastu 500mikrogramů jednou denně po dobu 8 týdnů Během celého studovaného období 12týdnů bylpodílpacientů, kteřípřerušililéčbuzjakéhokoli
příčiny statisticky významně nižší upacientů, kteří původně dostávali roflumilast 250mikrogramů
jednou denně po dobu 4týdnů a následně roflumilast 500mikrogramů jednou denně po dobu 8týdnů
12týdnů upacientů, kteří dostávali500mikrogramů každý druhý den po dobu 4týdnů, a následně
500mikrogramů jednou denně po dobu 8týdnů, nebyla statisticky významně odlišná od pacientů,
kteřídostávaly 500mikrogramů jednou denně po dobu 12týdnů.Podílpacientů, kteří zaznamenali
nežádoucí příhodyspojené sléčbou definované jakoprůjem, nauzea, bolest hlavy, snížená chuť kjídlu, nespavost a bolest břicha
dostávaliroflumilast 250mikrogramů jednou denněpo dobu 4týdnů a následně dostávali roflumilast
500mikrogramů jednou denně po dobu 8týdnů roflumilast 500mikrogramů jednou denně po dobu 12týdnů druhý den po dobu 4týdnůa následně dostávali500mikrogramů jednou denně po dobu 8týdnů, nebyl
statisticky významně odlišný od pacientů, kteří dostávali 500mikrogramů jednou denně po dobu
12týdnů.
Pacienti, kteří dostávali 500mikrogramů jednou denně, měli medián inhibiční aktivity kPDE4 1,aktivity kPDE4 0,6 dostatečnou inhibici PDE4 kdosažení klinické účinnosti. Dávka 250mikrogramů jednou denně je
subterapeutická dávka a mábýt použita pouze jako počáteční dávka během prvních 28dní body4.2 a