Clopidogrel apotex

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC04.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí
být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček.
Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa,
čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku
jejich života jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je
rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo
mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici
agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již
od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem
podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce
75 mg 40 - 60%. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během
dnů po ukončení terapie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena v 7 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo
zahrnuto přes 100 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnávající klopidogrel a ASA a CURE, CLARITY,
COMMIT, CHANCE, POINT a ACTIVE-A studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly
oba léčivé přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu periferních tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem
myokardu ischemickou chorobou dolních končetin klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let.
V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů
po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod zahrnoval: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrts ASA. V analýze „intention to treat“ bylo 939 příhod pozorováno ve skupině klopidogrelu a 1020 příhod
ve skupině ASA 16,4]; p=0,045spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové
úmrtnosti, jako druhého cílového parametru, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem

V analýze podskupin podle kvalifikace onemocnění příhoda a PADzahrnutých do studie pro PAD mozkové příhodě výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale
statisticky s ASA shodný podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku
≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin,
není jasné, zda rozdíly v hodnotách snížení relativního rizika, které se objevily u jednotlivých
kvalifikujících onemocnění, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace
počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít
buďzměny v EKG odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu
I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Pacienti byli randomizováni do
skupiny klopidogrelové skupiny placebové denněsoučasně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině
pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární příhoda] byl zaznamenán u 582 skupině léčené placebem. Snížení relativního rizika konzervativní léčbě, 29% když pacienti podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku
relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále
nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo
Užití klopidogrelu v CURE bylo spojeno s nižší potřebou podání trombolytické terapie IS: 24,3 %, 57,5 %
Druhý primární cílový parametr sledování refrakterní ischemie6%-21%, p=0,0005významným snížením incidence IM [287 skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu
pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,
věk, pohlaví atd.2172 pacientů prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: snížení relativního
rizika 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr nebo refrakterní ischémiepacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě
s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na jiných akutních či dlouhodobých terapiích
kardiovaskulárními léčivými přípravky beta-blokátory a ACE inhibitorydenně
U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena
ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku akutního
infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům byl podáván
klopidogrel kombinaci s ASA vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým parametrem sledování
byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním
nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro
pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým parametrem sledování
úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci
pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo
léčeno fibrinolytiky fibrinolytiky
Patnáct procent dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení absolutního rizika a 36%
snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem
specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace
infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do
24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG elevací ST, depresí ST nebo blokem levého raménka Tawarovado propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem sledování bylo úmrtí z jakékoliv
příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V celkové populaci bylo 27,8 % žen,
58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více fibrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9 % představuje snížení absolutního rizika o 0,5 % resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na
věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

Deeskalace inhibitorů P2Y12 u akutního koronárního syndromu
Ve dvou randomizovaných studiích sponzorovaných zkoušejícími s klinickými výsledky, byl hodnocen přechod od silnějšího inhibitoru receptoru P2Y12 na klopidogrel ve
spojení s ASA po akutní fázi akutního koronárního syndromu
Klinický přínos silnějších inhibitorů P2Y12, tikagreloru a prasugrelu v pivotních studiích se vztahuje k
významnému snížení recidivujících ischemických příhod průběhu prvního roku konzistentní, větší snížení recidivy ischemických příhod po AKS bylo pozorováno
během prvních dnů po zahájení léčby. Naproti tomu, post-hoc analýzy prokázaly statisticky významné
zvýšení rizika krvácení u silnějších inhibitorů P2Y12, vyskytujícího se převážně v průběhu udržovací
fáze, po prvním měsíci po AKS. Studie TOPIC and TROPICAL ACS byly navrženy tak, aby zkoumaly,
jak zmírnit krvácivé příhody při zachování účinnosti.

Studie TOPIC Tato zkoušejícím sponzorovaná, randomizovaná, otevřená studie zahrnovala pacienty s AKS
vyžadujícími perkutánní koronární intervenci bez nežádoucího účinku po dobu jednoho měsíce byli určeni k přechodu na léčbu fixní dávkou ASA s
klopidogrelem léčebném režimu
Analýza byla provedena celkem u 645 z 646 pacientů s infarktem myokardu s ST elevací s infarktem myokardu bez ST elevace doby sledování pro obě skupiny činil 359 dní. Charakteristiky sledovaného souboru byly podobné v
obou skupinách.

Primární výstup zahrnující kardiovaskulární smrt, cévní mozkové příhody, urgentní revaskularizace a
BARC 43 pacientů skupině krvácivých příhod, bez rozdílu zjištěného v ischemických cílových parametrech BARC ≥ 2 krvácení se vyskytlo méně často v deeskalované DAPT skupině u 30 pacientů skupině
Studie TROPICAL-ACS Treatment for Acute Coronary SyndromesTato randomizovaná otevřená studie zahrnovala 2610 pacientů s AKS s pozitivním biomarkerem po
úspěšném PCI. Pacienti byli randomizováni, aby užívali buď prasugrel 5 nebo 10 mg/den destiček
Deeskalovaní pacienti podstoupili testování reziduální vysoké reaktivity krevních destiček platelet reactivity10 mg/den po dobu 11,5 měsíce; pokud byla HPR < 46 jednotek, pacienti pokračovali v užívání
klopidogrelu 75 mg/den po dobu 11,5 měsíce. Proto rameno řízené deeskalace zahrnovalo pacienty buď
na prasugrelu sledováni po dobu jednoho roku.

Primární cíl stupně krvácení BARC ≥2 za 12 měsícůdeeskalované skupině a 118 pacientů Řízená deeskalace nevyústila ani ve zvýšené kombinované riziko ischemické příhody v deeskalované skupině vs 3,2 % v kontrolní skupině; p non-inferiorita=0,0115sekundární cíl, krvácení BARC ≥2 řízené deeskalované skupině oproti 11 %
Duální protidestičková terapie
DAPT při kombinaci klopidogrelu a ASA jako preventivní léčba před mozkovou příhodou po akutní
lehké iCMP nebo středně až vysoce rizikové TIA byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích
sponzorovaných zkoušejícím
Studie CHANCE Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 5170 čínských pacientů s akutní TIA příhodou 300 mg, dle uvážení ošetřujícího lékaředostávali první den nárazovou dávku 300 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90 a ASA v dávce 75 mg denně ve dnech 2 až 21. Pacienti, kteří byli náhodně
zařazeni do skupiny ASA, dostávali placebo verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90 a ASA v dávce 75 mg
denně ve dnech 2 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byla jakákoli nová příhoda 90 dnech po akutní lehké iCMP nebo vysoce rizikové TIA. K tomu došlo u 212 pacientů skupině klopidogrel-ASA ve srovnání s 303 pacienty 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI], 0,57 až 0,81; P<0,001ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 295 0,81; P<0,001studovaných skupin pacientů krvácivých příhod byla 2,3 % ve skupině klopidogrel–ASA ve srovnání s 1,6 % ve skupině ASA 1,41; 95% CI, 0,95 až 2,10; P = 0,09
Studie POINT Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná klinická studie
zahrnovala 4881 mezinárodních pacientů s akutní TIA příhodou 1-90 dostávali první den nárazovou dávku 600 mg klopidogrelu, následovanou dávkou 75 mg klopidogrelu
denně ve dnech 2 až 90. Pacienti, kteří byli náhodně zařazeni do placebo skupiny, dostávali placebo
verzi klopidogrelu ve dnech 1 až 90.

Primárním ukazatelem účinnosti byl komplex závažných ischemických příhod z důvodu ischemické cévní příhodyklopidogrel plus ASA ve srovnání se 160 pacienty 95% CI, 0,59 až 0,95; P = 0,02dostávali klopidogrel plus ASA ve srovnání se 155 pacienty u 23 z 2432 pacientů dostávali ASA samostatně
Analýza časového průběhu studie CHANCE a studie POINT
Po uplynutí 21 dnů nebyl při pokračování DAPT žádný přínos v účinnosti. Bylo provedeno časové
rozložení těžkých ischemických příhod a těžkých krvácení přiřazením léčby, aby se analyzoval vliv
krátkodobé časové úpravy DAPT.

Tabulka 1- Distribuce časového průběhu závažných ischemických příhod a těžkých krvácení
přiřazením léčby u studie CHANCE a studie POINT

Počet
příhod 
      
studie CHANCE
a studie POINT
/pþED Celkem První týden Druhý týden Třetí týden
Těžké ischemické
příhody 
ASA  328  Rozdíl ㄀Těžké krvácení ASA    Rozdíl  
Fibrilace síní
Studie ACTIVE-W a ACTIVE-A, které byly oddělenými studiemi v rámci programu ACTIVE,
zahrnovaly pacienty s fibrilací síní základě vstupních kritérií lékaři zařadili pacienty, kteří byli kandidáty na léčbu antagonisty vitamínu K
být léčeni VKA, protože nebyli schopni či ochotni léčbu přijmout.

Studie ACTIVE-W prokázala, že léčba antagonisty vitamínu K byla účinnější, než léčba klopidogrelem
a ASA.

Studie ACTIVE-A kontrolovaná klinická studie, která srovnávala klopidogrel 75 mg/den + ASA + ASA
Pacienti randomizovaní v rámci programu ACTIVE měli dokumentovanou FS, tj. buď permanentní FS,
nebo nejméně 2 epizody intermitentních FS během uplynulých 6 měsíců, a měli alespoň jeden z
následujících rizikových faktorů: věk ≥ 75 let nebo věk 55 až 74 let a buď diabetes mellitus vyžadující
farmakologickou léčbu, nebo dokumentovaný předchozí infarkt myokardu; dokumentovanou
ischemickou chorobu srdeční; léčbu pro systémovou hypertenzi; v minulosti utrpěli cévní mozkovou
příhodu, tranzitorní ischemickou ataku dysfunkci levé komory s ejekční frakcí levé komory < 45 %; nebo dokumentovanou periferní cévní
chorobu. Střední hodnota skóre CHADS2 byla 2,0
Hlavní kritéria vylučující účast pacienta byla následující: dokumentovaný peptický vřed během
posledních 6 měsíců, intracerebrální krvácení v anamnéze; významná trombocytopenie < 50 x 109/ljakékoli z obou látek.

U sedmdesáti tří procent z důvodu rozhodnutí lékaře, nemožnosti splnit kontroly INR predispozice k pádům nebo traumatu hlavy nebo existence specifického rizika krvácení; u 26 % pacientů
vycházelo rozhodnutí lékaře z neochoty pacienta užívat VKA.

Populace pacientů zahrnovala 41,8 % žen. Průměrný věk byl 71 let, 41,6 % pacientů bylo ve věku ≥
75 let. Celkem 23,0 % pacientů dostávalo antiarytmika, 52,1 % betablokátory, 54,6 % ACE inhibitory a
25,4 % statiny.

Počet pacientů, kteří dosáhli primárního cílového parametru studie příhody, IM, systémové embolie nepostihující CNS či úmrtí z vaskulárních příčinskupině léčené klopidogrelem + ASA a 924 relativního rizika o 11,1 %; 95% CI = 2,4 až 19,1 %, p=0,013cévních mozkových příhod. Cévní mozkové příhody se vyskytly u 296 klopidogrelem + ASA a u 408 o 28,4 %, 95% CI = 16,8 % až 38,3 %, p=0,00001
Pediatrická populace
Ve studii zvyšování dávky, která zahrnovala 86 novorozenců nebo kojenců ve věku do 24 měsíců s
rizikem trombózy 0,2 mg/kg u novorozenců a kojenců, a 0,15 mg/kg pouze u novorozenců. Při dávce 0,2 mg/kg bylo
dosaženo průměrné inhibice o 49,3 % s podáváním přípravku Clopidogrel Viatris v dávce 75 mg/den u dospělých.

V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s paralelní skupinou 906 pediatrických pacientů kterým byl zaveden systémově-plicnicový shunt, byli pacienti randomizováni k léčbě klopidogrelem 0,mg/kg chirurgické léčby. Průměrná doba od zavedení shuntu do prvního podání léčby v rámci studie byla dní. Přibližně 88 % pacientů dostávalo současně ASA skupinami nebyl zjištěn signifikantní rozdíl z hlediska primárního složeného cíle studie, tj. úmrtí,
trombóza shuntu nebo intervence z důvodu kardiální indikace před dosažením 120 dnů věku, které
následovaly po události trombotického původu – klopidogrelem i placebem bylo krvácení, nicméně v četnosti výskytu krvácení nebyl mezi oběma
skupinami statisticky významný rozdíl. V dlouhodobém sledování bezpečnosti v této studii dostávalo
26 pacientů, kteří měli v jednom roce věku stále zaveden shunt, klopidogrel až do věku 18 měsíců.
Během tohoto dlouhodobého sledování po léčbě nebyla zaznamenána žádná nová podezření ohledně
bezpečnosti přípravku.

Klinické studie CLARINET a PICOLO byly provedeny s rekonstituovaným roztokem klopidogrelu. Ve
studii relativní biologické dostupnosti u dospělých byl při srovnání se schválenými tabletami prokázán
u rekonstituovaného roztoku klopidogrelu obdobný rozsah a mírně vyšší rychlost absorpce hlavního