ANAGRELID NORDIC -

sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Anagrelid Nordic 0,5 mg tablety
Anagrelid Nordic 0,75 mg tablety
Anagrelid Nordic 1,0 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Anagrelid Nordic 0,5 mg: jedna tableta obsahuje anagrelidum 0,5 mg (jako anagrelidi
hydrochloridum monohydricum) a 44,4 mg laktosy.
Anagrelid Nordic 0,75 mg: jedna tableta obsahuje anagrelidum 0,75 mg (jako
anagrelidi hydrochloridum monohydricum) a 66,6 mg laktosy.
Anagrelid Nordic 1,0 mg: jedna tableta obsahuje anagrelidum 1,0 mg (jako anagrelidi
hydrochloridum monohydricum) a 88,8 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Anagrelid Nordic 0,5 mg tablety jsou bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru cca
6,5 mm s vyraženým nápisem „0.5“ na jedné straně a dělicí rýhou na druhé straně.
Anagrelid Nordic 0,75 mg tablety jsou bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru cca
mm s vyraženým nápisem „0.75“ na jedné straně a dělicí rýhou na druhé straně.
Anagrelid Nordic 1,0 mg tablety jsou bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru cca
mm s vyraženým nápisem „1“ na jedné straně a dělicí rýhou na druhé straně.

Tablety lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Anagrelid Nordic je indikován ke snížení zvýšeného počtu trombocytů a k omezení
souvisejících klinických příznaků u vysoce rizikových pacientů s esenciální trombocytemií
(ET).

Vysoce rizikový pacient s esenciální trombocytemií vykazuje jeden nebo více z následujících
příznaků:
➢ věk ≥ 60 let;
➢ počet trombocytů ≥ 1 000 000/μl;
➢ zvýšení počtu trombocytů o více než 300 000/μl během 3 měsíců;
➢ závažné trombohemoragické nebo ischemické příznaky v anamnéze;
➢ vaskulární rizikové faktory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Anagrelid Nordic má zahájit lékař se zkušenostmi s léčbou
esenciální trombocytemie.
Dávkování přípravku Anagrelid Nordic má být u každého pacienta stanoveno a
kontrolováno individuálně, přičemž je třeba, aby kontrolu prováděl lékař.

Dávkování
Doporučená úvodní dávka anagrelidu je 0,5 mg až 1,0 mg za den.
Úvodní dávka by měla být zachována po dobu nejméně jednoho týdne. Následně je
možné dávku individuálně upravovat, aby bylo dosaženo nejnižší dávkování nezbytné
k udržení počtu trombocytů pod hodnotou 600 000/μl. Mělo by se usilovat o dosažení
ideálního počtu trombocytů v rozmezí 150 000/μl až 400 000/μl. Zvyšování denní
dávky by nemělo překročit 0,5 mg během jednoho týdne a maximální jednotlivá
dávka by neměla překročit 2,5 mg. Dávkování by nemělo přesáhnout 5 mg za den.
Pokud je celková denní dávka vyšší než 0,5 mg za den, měl by být přípravek
Anagrelid Nordic podáván dvakrát denně (po 12 hodinách) nebo třikrát denně (po hodinách).
Léčba by měla být pravidelně posuzována. Účinky léčby anagrelidem musí být
pravidelně sledovány (viz bod 4.4).
Počet trombocytů by měl být kontrolován každý týden od zahájení léčby až do
dosažení léčebné odezvy u konkrétního pacienta (tj. normalizace nebo snížení počtu
trombocytů na hodnotu nižší než 600 000/μl). Poté by měl být počet trombocytů
kontrolován v pravidelných intervalech podle uvážení lékaře.
Pokles počtu trombocytů je obvykle pozorován během 14 až 21 dnů od zahájení
léčby. U většiny pacientů je adekvátní léčebná odezva dosažena a zachována při
dávce 1–3 mg/den.
Přípravek Anagrelid Nordic je určen k trvalému užívání. Po vysazení přípravku
Anagrelid Nordic se během 4–8 dnů počet trombocytů zvýší a během 10–14 dnů jsou
dosaženy stejné hodnoty jako před zahájením léčby. Přechod z jiné medikace by měl
být proveden s překryvem.



Starší osoby
Při léčbě starších pacientů přípravkem Anagrelid Nordic nebyly nutné žádné změny
dávky specificky vázané na věk.

Pediatrická populace

Zkušenosti u dětí jsou omezené.

Postižení ledvin
V současnosti nejsou pro tuto pacientskou populaci k dispozici žádné specifické
farmakokinetické údaje. Před zahájením léčby přípravkem Anagrelid Nordic u
pacientů se zhoršenou funkcí ledvin by proto měla být posouzena potenciální rizika a
přínosy této léčby (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Postižení jater
V současnosti nejsou pro tuto pacientskou populaci k dispozici žádné specifické
farmakokinetické údaje. Metabolismus v játrech je však hlavním způsobem clearance
přípravku, a proto lze očekávat, že funkce jater tento proces ovlivňuje. Před
zahájením léčby přípravkem Anagrelid Nordic u pacientů s mírně zhoršenou funkcí
jater musí být zvážena potenciální rizika a přínosy této léčby (viz body 4.3 a 4.4).
U pacientů se středním nebo závažným postižením jater je léčba přípravkem
Anagrelid Nordic kontraindikována (viz bod

4.3 Kontraindikace).

Způsob podání
Přípravek Anagrelid tablety se užívá s malým množstvím tekutiny.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
- Kardiovaskulární onemocnění 3. stupně s negativním poměrem přínosů k rizikům
nebo 4. stupně (Southwest Oncology Group).
- Závažné postižení ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- Středně závažné až závažné postižení jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Léčba vyžaduje pečlivý klinický dohled nad pacientem zahrnující úplný krevní obraz
(hemoglobin, počet bílých krvinek a trombocytů) a testy týkající se funkce jater (např.
GPT/ALT a GOT/AST) a funkce ledvin (sérový kreatinin a urea) a elektrolytů
(draslík, hořčík a vápník).

Kardiovaskulární účinky
Byly hlášeny závažné kardiovaskulární nežádoucí příhody, včetně případů torsade de
pointes, ventrikulární tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegalie a městnavého
srdečního selhání (viz bod 4.8).

Opatrnost je třeba při používání anagrelidu u pacientů se známými rizikovými faktory
prodloužení intervalu QT, jako jsou vrozený syndrom dlouhého intervalu QT, známá
anamnéza získaného prodloužení intervalu QTc, léčivé přípravky, které mohou
prodlužovat interval QTc, a hypokalemie.
Opatrnost je také třeba u populací, které mohou mít vyšší maximální plazmatickou
koncentraci (Cmax) anagrelidu nebo jeho aktivního metabolitu 3-hydroxyanagrelidu,
např. v případě postižení jater nebo používání s inhibitory CYP1A2 (viz bod 4.5).
Je žádoucí pečlivé sledování účinku na interval QTc.
Před zahájením léčby anagrelidem se doporučuje předléčebné kardiovaskulární
vyšetření, zahrnující výchozí EKG a echokardiografii. U pacientů by během léčby
měly být sledovány známky kardiovaskulárních účinků, které mohou vyžadovat další
kardiovaskulární vyšetření a zkoumání. Hypokalemie nebo hypomagnezemie musí
být před podáním anagrelidu korigovány a během léčby by měly být pravidelně
sledovány.
Anagrelid je inhibitor cyklické AMP fosfodiesterázy III a vzhledem k jeho pozitivně
inotropním účinkům by se měl používat s opatrností u pacientů všech věkových
skupin se známým nebo suspektním onemocněním srdce. Závažné kardiovaskulární
nežádoucí příhody se navíc vyskytly i u pacientů bez podezření na onemocnění srdce
a s normálním předléčebným kardiovaskulárním vyšetřením.
Anagrelid by se měl používat pouze tehdy, pokud potenciální přínosy léčby převažují
nad potenciálními riziky.

Plicní hypertenze
U pacientů léčených anagrelidem byly hlášeny případy plicní hypertenze. Před
zahájením a v průběhu léčby anagrelidem je třeba u pacientů vyhodnocovat známky a
příznaky základního kardiopulmonálního onemocnění.

Často byly pozorovány palpitace a bolesti hlavy, zejména na začátku léčby (viz bod
4.8).
Tyto nežádoucí účinky mohou být zmírněny pomalým zvyšováním dávkování
s úvodní dávkou 0,5 až 1,0 mg za den a obvykle odezní během několika týdnů.
Postižení jater (viz bod 4.2 a 4.3):
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je vyžadováno časté sledování funkce jater,
zejména na začátku léčby.

Postižení ledvin (viz body 4.2 a 4.3):
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je vyžadováno časté sledování funkce ledvin,
zejména na začátku léčby. Přípravek Anagrelid Nordic obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dosud byly provedeny pouze omezené farmakokinetické a/nebo farmakodynamické
studie zkoumající možné interakce mezi anagrelidem a jinými léčivými přípravky.

Společně s přípravkem Anagrelid Nordic byla podávána následující léčiva: kyselina
acetylsalicylová, paracetamol, β-blokátory, inhibitory ACE, klopidogrel, kumariny,
kyselina listová, amlodipin, karbamazepin, hydrochlorothiazid, indapamid, furosemid,
železo, isosorbid-mononitrát, levothyroxin sodná sůl, simvastatin, tiklopidin,
ranitidin, hydroxymočovina, alopurinol a digoxin.
S výjimkou kyseliny acetylsalicylové (zvýšené krvácení) se nevyskytly žádné
významné interakce.

Lékové interakce: vliv jiných látek na anagrelid
• Anagrelid je primárně metabolizován enzymem CYP1A2. Je známo, že CYP1Aje inhibován několika léčivými přípravky, včetně fluvoxaminu, enoxacinu a
omeprazolu, a tyto léčivé přípravky by teoreticky mohly nepříznivě ovlivňovat
clearance anagrelidu.
• Studie interakcí in vivo u člověka prokázaly, že digoxin a warfarin
farmakokinetické vlastnosti anagrelidu neovlivňují.
• Opatrnost je třeba při používání anagrelidu u pacientů s léčivými přípravky, které
mohou prodlužovat interval QTc a hypokalemii.

Lékové interakce: vliv anagrelidu na jiné látky
• Anagrelid vykazuje omezenou inhibiční aktivitu vůči CYP1A2, což může
představovat teoretický potenciál pro interakci s jinými současně podávanými
léčivými přípravky, které sdílejí tento mechanismus clearance, např. theofylinem.
• Anagrelid je inhibitor PDE III. Účinky léčivých přípravků s obdobnými
vlastnostmi, jako jsou inotropy milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a
cilostazol, mohou být anagrelidem zvýrazněny.
• Studie in vitro s plnou lidskou krví prokázala, že protidestičkové účinky kyseliny
acetylsalicylové se přítomností anagrelidu zesilují, ale nezvyšují se synergicky.
• V dávkách, jejichž použití se doporučuje k léčbě esenciální trombocytemie, může
anagrelid teoreticky potencovat účinky jiných léčivých přípravků, které inhibují
nebo modifikují funkci trombocytů, např. kyseliny acetylsalicylové.
Souběžné podávání opakovaných dávek anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové
může v porovnání s podáváním samotné kyseliny acetylsalicylové zesilovat
antiagregační účinky obou léčiv. U některých pacientů s ET léčených souběžně
kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidem došlo k silnému krvácení. Vzhledem
k nedostatku údajů u pacientů s ET je proto třeba před zahájením léčby posoudit
potenciální rizika souběžného použití anagrelidu a kyseliny acetylsalicylové,
zejména u pacientů, u kterých hrozí vysoké riziko krvácení.

Lékové interakce: vliv anagrelidu na jiné léčivé přípravky
Anagrelid může u některých pacientů způsobovat střevní poruchy a narušovat
absorpci perorálních hormonálních kontraceptiv.

Potravinové interakce
Potrava zpomaluje absorpci anagrelidu, ale nepozměňuje významně systémovou
expozici. Účinky potravy na biologickou dostupnost nejsou považovány za klinicky

relevantní pro použití anagrelidu. Bylo prokázáno, že grapefruitová šťáva inhibuje
CYP1A2, a může proto také snižovat clearance anagrelidu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
U člověka neexistují dostatečné údaje týkající se podávání anagrelidu v těhotenství.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při velmi vysokých dávkách (viz
bod 5.3). Podávání anagrelidu v těhotenství se proto nedoporučuje. Pokud je
anagrelid používán v těhotenství nebo pokud pacientka během používání tohoto
léčiva otěhotní, je třeba ji poučit o potenciálním riziku pro plod.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají během léčby anagrelidem používat odpovídající
antikoncepční prostředky.

Kojení
Informace o vylučování anagrelidu nebo jeho metabolitů do mateřského mléka
neexistují. Vzhledem k tomu, že do mateřského mléka přechází mnoho léčivých
přípravků, a kvůli potenciálu nežádoucích účinků u kojených dětí mají matky při
užívání anagrelidu přestat kojit. Dostupné údaje u zvířat prokázaly vylučování
anagrelidu/metabolitů do mléka.

Fertilita
U anagrelidu nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Během klinického vývoje byla často hlášeným nežádoucím účinkem závrať. Pokud
pacienti pociťují během užívání přípravku Anagrelid Nordic závrať, nemají řídit ani
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčivem, které měly
většinou nízkou intenzitu a v průběhu léčby se zmírňovaly, byly bolest hlavy,
palpitace, edémy, nauzea a průjem.
S těmito nežádoucími účinky je nutné počítat vzhledem k farmakologickému účinku
anagrelidu (inhibice fosfodiesterázy III, viz bod 5.1). Pomalým zvyšováním
dávkování s úvodní dávkou 0,5 až 1,0 mg za den lze tyto účinky zmírnit.

Následující nežádoucí účinky jsou řazeny podle tříd systémových orgánů a podle své
frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).



Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie
Ekchymóza
Trombocytopenie
Krvácení
Hematom

Poruchy
metabolismu a
výživy
Edém Přírůstek
hmotnosti

Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy Závrať
Nespavost
Parestézie
Deprese
Nervozita
Xerostomie
Migréna





Poruchy oka Konjunktivitida
Anomálie vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Tachykardie
Palpitace
Hypertenze
Srdeční
insuficience
Městnavé srdeční
selhání
Ventrikulární
tachykardie
Supraventrikulární
tachykardie
Arytmie
Synkopa
Infarkt
myokardu
Fibrilace
srdečních
síní
Angina
pectoris
Ortostatická
hypotenze

Torsade de
pointes

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Epistaxe Dušnost
Respirační infekce
Plicní hypertenze
Pneumonie
Pleurální
efuze
Astma
Plicní
fibróza
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nauzea
Dyspepsie
Zvracení
Flatulence
Bolesti břicha
Obstipace
Gastritida
Ztráta chuti
k jídlu


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Ekzém Alopecie
Pruritus
Vyrážka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolesti zad Artralgie
Myalgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Renální selhání
Infekce močových
cest
Nykturie Tubulointersti-
ciální nefritida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšené
hodnoty
jaterních
enzymů


Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Frekvence nežádoucích účinků
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Bolest
Slabost
Syndrom
podobný
chřipce
Zimnice
Malátnost



V literatuře jsou hlášeny následující nežádoucí účinky anagrelidu:
Pancytopenie, retence tekutin, úbytek hmotnosti, zmatenost, amnézie, somnolence,
ztráta koordinace, dysartrie, diplopie, kardiomegalie, kardiomyopatie, perikardiální
efuze, vasodilatace, pleurální efuze, plicní infiltráty, alergická alveolitida, anorexie,
pankreatitida, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální porucha, kolitida,
krvácení z dásní, suchá kůže, zvýšené hodnoty sérového kreatininu, bolest na prsou,
horečka, astenie, impotence.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na
adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Ve vyšších než doporučených dávkách způsobuje anagrelid snížení krevního tlaku,
které může vyvolat hypotenzi a tachykardii. Jediná dávka 5 mg anagrelidu může vést
k poklesu krevního tlaku, který je obvykle doprovázen závratí.
Existuje malý počet hlášení předávkování anagrelidem. Mezi hlášené příznaky patří
sinusová tachykardie a zvracení. Konzervativní léčba vedla k odeznění příznaků.
Specifická protilátka proti anagrelidu není známa.
V případě předávkování je vyžadován pečlivý klinický dohled nad pacientem, a to
včetně sledování počtu trombocytů s ohledem na trombocytopenii. V případě potřeby
je třeba snížit dávku nebo podávání zastavit, dokud se počet trombocytů nevrátí do
normálního rozmezí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika
ATC kód: L01XXÚčinky na tepovou frekvenci a interval QTc

Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu (jednotlivé dávky 0,5 mg a 2,5 mg) na
tepovou frekvenci a interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované,
placebem a léčivou látkou kontrolované, zkřížené studii na zdravých dospělých
mužích a ženách.
Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence související
s dávkou, přičemž maximální zvýšení nastávalo přibližně v čase maximálních
koncentrací. Maximální změna střední tepové frekvence nastávala za 2 hodiny po
podání a činila +7,8 tepů za minutu u dávky 0,5 mg a +29,1 tepů za minutu u dávky
2,5 mg.
U obou dávek bylo pozorováno přechodné prodloužení středního intervalu QTc
během doby zvyšující se tepové frekvence, přičemž maximální změna středního
intervalu QTcF (Fridericiova korekce) u dávky 0,5 mg byla +5,0 ms a nastávala za hodiny a u dávky 2,5 mg byla +10,0 ms a nastávala za 1 hodinu. Anagrelid snižuje u
člověka počet trombocytů v závislosti na dávce a selektivně – konkrétní mechanismus
působení není znám. Tento účinek je druhově specifický; u žádného zvířecího modelu
nebyl dosud účinek na snížení počtu trombocytů pozorován. Anagrelid proto
nejpravděpodobněji působí prostřednictvím metabolitu, který vzniká pouze u člověka.

Studie in vitro zabývající se megakaryocytopoézou u člověka prokázaly, že inhibiční
účinek na tvorbu trombocytů je způsoben pozdějším dozráváním megakaryocytů a
snížením jejich velikosti a ploidie. Biopsie kostní dřeně u léčených pacientů přinesly
důkazy o obdobných účincích in vivo.
V terapeutických dávkách nezpůsobuje anagrelid významné změny bílých krvinek ani
koagulačních parametrů, ale může způsobovat menší změny červených krvinek.
Ve vysokých neterapeutických dávkách anagrelid inhibuje cAMP fosfodiesterázu a
agregaci trombocytů indukovanou ADP a kolagenem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání anagrelidu u člověka je nejméně 75 % absorbováno
z gastrointestinálního traktu.
U zdravých subjektů byl čas dosažení maximální koncentrace v plazmě (Tmax)
přibližně 1,38 hodiny, střední poločas eliminace byl také přibližně 1,38 hodiny.
Studie farmakokinetiky zjistila u přípravku Anagrelid Nordic v porovnání s jiným
léčivem obsahujícím anagrelid zpožděný čas Tmax i nižší hodnoty Cmax a AUC. Tato
zpožděná invaze léčivé látky u přípravku Anagrelid Nordic – navzdory stejné aktivitě
– může být důvodem pro odlišný profil, pokud jde o nežádoucí účinky.
Absorpce anagrelidu gastrointestinálním traktem je zpožděna současným požitím
potravy. Kulminace maximální plazmatické hladiny může být zpožděna až o hodiny. Tato skutečnost nemá významný vliv na biologickou dostupnost a klinickou
aktivitu.

Distribuce
Anagrelid má vysoký distribuční objem (12 l/kg). Distribuce do jednotlivých
kompartmentů ani stupeň vazby na plazmatické proteiny nejsou známy.




Biotransformace
Při intenzivní metabolizaci anagrelidu vzniká několik metabolitů. Kvantitativně
relevantní jsou 3-hydroxyanagrelid a 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolin.
Zatímco 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazolin je biologicky neaktivní, hydroxyanagrelid podobně jako anagrelid ovlivňuje megakaryopoézu a vykazuje ještě
silnější účinek, pokud jde o inhibici fosfodiesterázy III.
Eliminace
Po podání anagrelidu značeného 14C bylo přibližně 75 % radioaktivity vyloučeno
během 6 dnů močí a 10 % stolicí.
Vzhledem ke krátkému poločasu by v rámci dlouhodobého podávání anagrelidu
nemělo docházet k jeho akumulaci. Tuto domněnku podporují klinické údaje, které
dokládají ztrátu účinnosti během 4–8 dnů po vysazení anagrelidu.

Specifické populace
Starší osoby
Byly analyzovány farmakokinetické údaje pacientů s myeloproliferativním
onemocněním léčených anagrelidem po dobu 4 týdnů. Plazmatické hladiny byly u
pacientů < 65 let (n = 16) a ≥ 65 let (n = 18) srovnatelné.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje u postících se dětí a dospívajících (věkové rozmezí 7–14 let)
s esenciální trombocytemií ukazují, že hodnoty expozice anagrelidu, Cmax a AUC,
normalizované na dávku a tělesnou hmotnost, byly u dětí a dospívajících nižší než u
dospělých. Existovala zde také tendence k nižší expozici aktivnímu metabolitu. Tato
pozorování mohou být odrazem efektivnější metabolické clearance u mladších
subjektů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek
Po opakovaném podání anagrelidu v dávkách 1 mg/kg nebo vyšších (12–16násobek
maximální terapeutické dávky) bylo u psů pozorováno subendokardiální krvácení a
fokální nekróza myokardu.

Reprodukční toxicita
Dávky anagrelidu (> 60 mg/kg/den, odpovídající > 720násobku terapeutické dávky),
které byly toxické u březích samic potkanů a králíků, byly spojeny se zvýšenou
resorpcí embryí a mortalitou plodů.

Mutagenní a karcinogenní potenciál
Ve studiích genotoxického potenciálu anagrelidu nebyly prokázány žádné známky
mutagenity ani klastogenity.
Ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů byly pozorovány nenovotvarové nálezy,
které byly spojovány s nadměrným farmakologickým působením nebo mu byly
připisovány. Mimo jiné se zvýšila incidence feochromocytomů nadledvin oproti

kontrolní skupině, a to u samců při všech dávkových hladinách (> 3 mg/kg/den) a u
samic dostávajících přinejmenším dávku > 10 mg/kg/den. Nejnižší dávka u samců
(3 mg/kg/den) odpovídá 37násobku expozice AUC u člověka po dávce 1 mg dvakrát
denně. Uterinní adenokarcinomy epigenetického původu v děloze by mohly souviset
s enzymovou indukcí rodiny CYP1. Byly pozorovány u samic, které dostávaly dávku
30 mg/kg/den, odpovídající 572násobku expozice AUC u člověka při dávce 1 mg
dvakrát denně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Laktosa
Povidon
Krospovidon
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
U lahviček: po prvním otevření 3 měsíce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte v uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Polyethylenové lahvičky s polyethylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem se
100 tabletami.
Balení PVC/PVdC/Al blistrů se 100 tabletami, 10 tablet v blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nordic Group B.V.
Siriusdreef 2132 WT Hoofddorp
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Anagrelid Nordic 0,5 mg tablety: 16/043/17-C
Anagrelid Nordic 0,75 mg tablety: 16/044/17-C
Anagrelid Nordic 1,0 mg tablety: 16/045/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.