Ogólny: cabozantinib
Substancja aktywna: Grupa ATC: L01EX07 - cabozantinib
Zawartość substancji czynnej: 20MG, 20MG+80MG
Opakowanie: Blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU COMETRIQ 20 mg tvrdé tobolky
COMETRIQ 80 mg tvrdé tobolky
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tvrdá tobolka obsahuje cabozantinibi malas, který je ekvivalentní s cabozantinibum 20 mg nebo
80 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA Tvrdá tobolka.
Tvrdé tobolky jsou šedé s černým vytištěným nápisem „XL184 20mg“ na těle tobolky. Tobolka
obsahuje bílý až téměř bílý prášek.
Tvrdé tobolky jsou oranžové s černým vytištěným nápisem „XL184 80mg“ na těle tobolky. Tobolka
obsahuje bílý až téměř bílý prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace COMETRIQ je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním, inoperabilním lokálně
pokročilým nebo metastazujícím medulárním karcinomem štítné žlázy.
U pacientů, u kterých není znám stav mutace RET se před individuálním rozhodnutím o léčbě musí zohlednit možnost nižšího přínosu informace v bodě 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu přípravkem COMETRIQ by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s podáváním
protinádorových léčivých přípravků.
Dávkování
Tobolky COMETRIQ a nelze je vzájemně zaměňovat Doporučená dávka přípravku COMETRIQ je 140 mg jednou denně užitá jako jedna 80mg oranžová
tobolka a tři 20mg šedé tobolky. Léčba má trvat, dokud pacient nepřestane vykazovat klinický přínos z
léčby nebo se nevyskytne nepřijatelná toxicita.
Je potřebné očekávat, že většina pacientů léčených přípravkem COMETRIQ bude z důvodu toxicity
vyžadovat jednu nebo více úprav dávky prvních osmi týdnů léčby pečlivě sledováni
Léčba suspektních nežádoucích účinků si může vyžádat dočasné přerušení léčby přípravkem
COMETRIQ a/nebo snížení jeho dávky. Pokud je snížení dávky nevyhnutelné, doporučuje se
ji nejdřív snížit na 100 mg denně užitých ve formě jedné 80mg oranžové tobolky a jedné 20mg šedé
tobolky, a potom na 60 mg denně, užitých ve formě tří 20mg šedých tobolek.
Přerušení dávkování se doporučuje při léčbě toxicity 3. nebo vyššího stupně podle CTCAE nebo
nezvladatelné toxicity 2. stupně.
Snížit dávku se doporučuje při takových příhodách, které by se v případě přetrvávání mohly stát
závažnými nebo neúnosnými.
Kvůli možnému výskytu většiny příhod na začátku léčby je důležité, aby lékař během prvních osmi
týdnů léčby pozorně sledoval stav pacienta s cílem stanovit, zda je potřebné dávku upravit. Příhody,
které se obvykle projeví na začátku léčby, zahrnují hypokalcémii, hypokalémii, trombocytopenii,
hypertenzi, syndrom palmoplantární erytrodysestézie břicha a ústní dutiny, zánět sliznic, zácpa, průjem, zvracení
Výskyt některých závažných nežádoucích účinků záviset na kumulativní dávce a mohou se vyskytnout v pozdější fázi léčby.
Pokud pacient vynechá dávku a do další zbývá méně než 12 hodin, vynechaná dávka se nemá užít.
Konkomitantní léčivé přípravkyKonkomitantní léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4, mají být užívány s opatrností,
a je potřeba se vyhnout chronickému používání konkomitantních léčivých přípravků, které jsou
silnými induktory CYP3A4
Je potřebné zvážit výběr alternativních konkomitantních léčivých přípravků, které nemají žádný nebo
jen minimální potenciál indukovat či inhibovat CYP3A4.
Starší pacientiPři použití kabozantinibu u starších pacientů dávky. Avšak u pacientů ve věku 75 let a starších byla pozorována tendence vyššího výskytu
závažných nežádoucích příhod
RasaZkušenosti s kabozantinibem u jiných než bělošských pacientů jsou malé.
Porucha funkce ledvinU pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se má kabozantinib používat s
opatrností.
Kabozantinib se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, protože u této
populace nebyly dosud stanoveny bezpečnost a účinnost.
Porucha funkce jaterU pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučená dávka kabozantinibu
60 mg jednou denně. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé sledování celkové bezpečnosti 5.2u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, protože u této populace nebyly dosud stanoveny
bezpečnost a účinnost.
Pacienti se srdečními poruchamiO pacientech se srdečními poruchami jsou jen omezené údaje. K dávkování není možné dát žádná
specifická doporučení.
Pediatrická populaceBezpečnost a účinnost kabozantinibu u dětí ve věku < 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.
Způsob podáníPřípravek COMETRIQ je určen k perorálnímu podání. Tobolky se mají spolknout celé a neotevřené.
Pacienti mají být poučeni, aby nic nejedli alespoň 2 hodiny před a hodinu po užití přípravku
COMETRIQ.
4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití V pivotní klinické studii se u pacientů léčených kabozantinibem vyskytlo snížení dávky u 79 % a
přerušení podávání dávky u 72 % pacientů. U 41 % pacientů bylo potřebné dávku snížit dvakrát.
Střední čas do prvního snížení dávky byl 43 dní a do prvního přerušení dávky 33 dní. Proto mají být
pacienti během prvních osmi týdnů léčby pečlivě sledováni
HepatotoxicitaU pacientů léčených kabozantinibem byly často pozorovány abnormality testů jaterních funcí alaninaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubinukabozantinibem se doporučuje provést jaterní testy doporučuje pečlivé sledování. U pacientů se zhoršováním testů jaterních funkcí, u nějž se má za to, že
souvisí s léčbou kabozantinibem přerušit léčbu podle doporučení uvedených v bodě 4.2.
Perforace, fistuly a intraabdominální abscesy Při používání kabozantinibu byly pozorovány závažné, v některých případech fatální perforace
gastrointestinálního kabozantinibem je potřeba pečlivě zhodnotit a následně pozorně sledovat zdravotní stav pacientů, kteří
v nedávné době podstoupili radioterapii, mají zánětlivé onemocnění střev ulcerózní kolitidu, peritonitidu nebo divertikulitidujícnu, kteří mají komplikace z předcházejícího chirurgického zákroku v GIT spojeny s prodlouženým nebo neúplným hojenímradiační terapií v oblasti hrudníku nevyskytnou příznaky perforací a fistul. Pokud se po začátku léčby vyskytne mukozitida, musí se dle
potřeby vyloučit jiné než GI fistuly. Kabozantinib se musí vysadit u pacientů s GI perforací nebo
fistulí v GI traktu nebo mimo něj.
Tromboembolické příhodyPři používání kabozantinibu byly pozorovány příhody venózního tromboembolizmu, včetně plicní
embolie, a příhody arteriálního tromboembolizmu, v některých případech fatální. Kabozantinib se má
používat s opatrností u pacientů s rizikem těchto příhod nebo u pacientů, kteří mají takové příhody v
anamnéze. Podávání kabozantinibu se má přerušit u pacientů, u kterých došlo k akutnímu infarktu
myokardu nebo k jiné klinicky signifikantní arteriální tromboembolické komplikaci.
HemoragiePři používaní kabozantinibu byla pozorována těžká hemoragie, v některých případech fatální. Před
začátkem léčby kabozantinibem je potřeba pečlivě posoudit zdravotní stav pacientů s prokázaným
postižením trachey a bronchů tumorem nebo s hemoptýzou v anamnéze. Kabozantinib se nesmí
podávat pacientům se závažnou hemoragií nebo nedávnou hemoptýzou.
Aneurysmata a arteriální disekce Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání kabozantinibu toto riziko pečlivě zvážit.
Gastrointestinální Některými z nejčastěji hlášených gastrointestinálních nežádoucích účinků byly průjem,
nauzea/zvracení, snížení chuti k jídlu a stomatitida/bolest v dutině ústní dehydratace, poruch elektrolytové rovnováhy a úbytku tělesné hmotnosti je nutná okamžitá lékařská
péče, včetně podpůrné léčby antiemetiky, antidiaroiky nebo antacidy. Při přetrvávajících nebo
recidivujících závažných gastrointestinálních nežádoucích účincích je nutno zvážit přerušení podávání
nebo snížení dávky nebo trvalé vysazení kabozantinibu
Komplikace s hojením ranPři používání kabozantinibu byly pozorovány komplikace s hojením ran. Pokud je to možné, má se
léčba kabozantinibem přerušit alespoň na 28 dní před plánovanou operací včetně stomatochirurgie
nebo invazivních stomatologických výkonů. Rozhodnutí o pokračování v léčbě kabozantinibem se má
učinit na základě klinického posouzení adekvátnosti hojení rány. Kabozantinib se má přestat podávat
pacientům s komplikacemi hojení rány, které si vyžadují lékařský zásah.
HypertenzePři používání kabozantinibu byla pozorována hypertenze, včetně hypertenzní krize. Před zahájením
léčby kabozantinibem má být krevní tlak stabilizován. Po zahájení léčby kabozantinibem je třeba
krevní tlak často a pravidelně monitorovat a podle potřeby léčit antihypertenzní terapií. Pokud
hypertenze přetrvává i přes použití antihypertenziv, má se léčba kabozantinibem přerušit, dokud se
krevní tlak nedostane pod kontrolu, a poté lze podávání kabozantinibu obnovit se sníženou dávkou.
Pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení antihypertenzní léčby a snížení dávky
kabozantinibu, má se kabozantinib vysadit. V případě hypertenzní krize se má kabozantinib vysadit.
OsteonekrózaPři použití kabozantinibu byly pozorovány případy osteonekrózy čelisti ONJPacienti mají být poučeni o postupech při vykonávání ústní hygieny. Pokud je to možné, má se
kabozantinib vysadit alespoň na 28 dní před plánovanou stomatologickou operací nebo invazivním
stomatologickým výkonem. U pacientů, kteří užívají léčiva spojovaná s ONJ jako například
bisfosfonáty, je potřebná opatrnost. U pacientů s ONJ se má užívání kabozantinibu přerušit.
Syndrom palmoplantární erytrodysestéziePři používání kabozantinibu byl pozorován syndrom palmoplantární erytrodysestézie V případě závažného PPES by se mělo zvážit přerušení léčby kabozantinibem. Léčba s nižší dávkou
kabozantinibu by měla být znovu zahájena až po zlepšení PPES na stupeň 1.
ProteinuriePři používání kabozantinibu byla pozorována proteinurie. Během léčby kabozantinibem se mají
pravidelně sledovat proteiny v moči. Pokud se u pacienta vyvine nefrotický syndrom, kabozantinib se
musí přestat podávat.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatiePři používání kabozantinibu byl pozorován syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie reversible encephalopathy syndrome - PRESpříznaky naznačující tuto diagnózu, včetně epileptických záchvatů, bolesti hlavy, poruch zraku,
zmatenosti nebo narušené duševní funkce. Pacientům s PRES se má kabozantinib přestat podávat.
Prodloužení QT intervaluKabozantinib se má používat s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu v anamnéze, u
pacientů užívajících antiarytmika nebo u pacientů s relevantním preexistujícím srdečním
onemocněním, bradykardií nebo výkyvy hladin elektrolytů. Během používání kabozantinibu se má
zvážit pravidelné sledování EKG a elektrolytů léčbu silnými inhibitory CYP3A4, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace kabozantinibu, je
nutné používat opatrně.
Induktory a inhibitory CYP3AKabozantinib je substrátem CYP3A4. Souběžné podávání kabozantinibu se silným inhibitorem
CYP3A4 ketokonazolem vedlo ke zvýšení plazmatické expozice kabozantinibu. Vyžaduje se opatrnost
při podávání kabozantinibu spolu se silnými inhibitory CYP3A4. Souběžné podávání kabozantinibu se
silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo ke snížení plazmatické expozice kabozantinibu.
Proto je nutné se vyhnout dlouhodobému podávání léčiv, které jsou silnými induktory CYP3A4 body 4.2 a 4.5
Substráty P-glykoproteinu Kabozantinib byl inhibitorem transportních aktivit v dvousměrném testovacím systému, který používal MDCK-MDR1 buňky.
Kabozantinib proto může mít potenciál zvýšit plazmatické koncentrace souběžně podaných substrátů
P-gp. Při užívání kabozantinibu musejí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp
posakonazol, ranolazin, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan
Inhibitory MRPPodávání inhibitorů MRP2 může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu. Proto se
má k souběžnému podávání inhibitorů MRP2 opatrností.
Pomocná látka
SodíkTento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinek jiných léčivých přípravků na kabozantinib
Inhibitory a induktory CYP3APodávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu dobrovolníkům snížilo hodnotu clearance kabozantinibu kabozantinibu po jednorázové dávce inhibitorů CYP3A4 s kabozantinibem přistupovat opatrně.
Podávání silného induktoru CYP3A4 rifampicinu dobrovolníkům zvýšilo hodnotu clearance kabozantinibu kabozantinibu CYP3A4 obsahujícím třezalku tečkovanou [Hypericum perforatum]
Látky měnící žaludeční pHSouběžné podání inhibitoru protonové pumpy s jednou dávkou kabozantinibu 100 mg zdravým dobrovolníkům nevedlo ke klinicky signifikantním
účinkům na plazmatickou expozici kabozantinibu dávky.
Inhibitory MRPData in vitro prokázala, že kabozantinib je substrátem MRP2. Podávání inhibitorů MRP2 proto může
způsobit zvýšení plazmatických koncentrací kabozantinibu.
Sekvestranty žlučových kyselinSekvestranty žlučových kyselin, jako například cholestyramin a cholestagel, mohou interagovat s
kabozantinibem a mohou ovlivnit absorpci bod 5.2
Účinek kabozantinibu na jiné léčivé přípravky
Účinek kabozantinibu na farmakokinetiku antikoncepčních steroidů se nezjišťoval. Protože není
možné garantovat nezměněný antikoncepční účinek, doporučuje se používat další antikoncepční
metodu, jako například bariérovou.
Vzhledem k vysoké vazbě kabozantinibu na plazmatické bílkoviny interakce s warfarinem jeho vytěsněním z vazby. V případě používání takové kombinace mají být
monitorovány hodnoty INR.
Substráty P-glykoproteinu Kabozantinib byl inhibitorem dvousměrném testovacím systému, který používal buňky MDCK-MDR1. Proto může mít kabozantinib
potenciál zvýšit plazmatické koncentrace souběžně podaných substrátů P-gp. Při užívaní
kabozantinibu musí být pacienti upozorněni na užívání substrátů P-gp ambrisentan, dabigatran etexilát, digoxin, kolchicin, maravirok, posakonazol, ranolazin, saxagliptin,
sitagliptin, talinolol, tolvaptan
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a ženŽeny ve fertilním věku musejí být poučeny, aby předcházely těhotenství, dokud užívají kabozantinib.
Partnerky pacientů užívajících kabozantinib se musejí také vyhnout těhotenství. Účinné metody
antikoncepce musejí používat pacienti i pacientky a jejich partnerky/partneři během léčby a alespoň po
dobu 4 měsíců po ukončení léčby. Protože není možné považovat perorální antikoncepci za „účinnou
metodu antikoncepce“, je nutné ji používat současně s další metodou, jako například bariérovou bod 4.5
TěhotenstvíStudie s těhotnými ženami užívajícími kabozantinib nebyly provedeny. Studie na zvířatech ukázaly
embryofetální a teratogenní účinky Kabozantinib se nesmí používat během těhotenství kromě případů, kdy klinický stav ženy vyžaduje
léčbu kabozantinibem.
KojeníNení známo, zda se kabozantinib a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Kvůli
možnému poškození dítěte musí matka kojení přerušit během léčby kabozantinibem a alespoň po dobu
měsíců po ukončení léčby.
FertilitaNejsou údaje o fertilitě u člověka. Při neklinických bezpečnostních hodnoceních se zjistilo, že fertilita
mužů i žen může být zhoršená léčbou kabozantinibem aby vyhledali odborníka a před léčbou zvážili zachovaní fertility.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Kabozantinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. S kabozantinibem se však pojí
nežádoucí účinky jako únava a slabost. Proto se doporučuje opatrnost při řízení a obsluze strojů.
4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profiluNejčastějšími závažnými nežádoucími účinky spojenými s kabozantinibem jsou pneumonie, zánět
sliznic, hypokalcémie, dysfagie, dehydratace, plicní embolie a hypertenze. Nejčastější nežádoucí
účinky všech stupňů hmotnosti, snížení chuti k jídlu, nauzeu, únavu, dysgeuzii, změny barvy vlasů, hypertenzi, stomatitidu,
zácpu, zvracení, zánět sliznic, astenii a dysfonii.
Nejčastějšími laboratorními abnormalitami byla zvýšená aspartátaminotransferáza alaninaminotransferáza neutropenie, trombocytopenie, hypofosfatémie, hyperbilirubinémie, hypomagnezémie a hypokalémie.
Seznam nežádoucích účinků v tabulceNežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu. Frekvence jsou založeny na všech stupních a jsou definovány jako velmi časté V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při užívání kabozantinibu
Infekce a infestace
Častéinfekce Méně čEndokrinní poruchyČastéPoruchy metabolismu a výživyVelmi častéČastéPsychiatrické poruchyČastéMéně častéPoruchy nervového systémuVelmi častéČastéMéně častéPoruchy okaČasté
Méně častéPoruchy ucha a labyrintuČasté
Méně častéSrdeční poruchyVelmi častéČasté一Cévní poruchy Velmi častéČastéchladné končetiny
Méně časté一Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVelmi častéČastépulmonárních, bronchiálních, tracheálních 0 p Q Gastrointestinální poruchy