Zahron

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů
včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné
podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může
vést ke zvýšení plasmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika myopatie (viz body 4.2, 4.4,
4.5 a Tabulka 1).

Cyklosporin:
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických
koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Současné podávání
rosuvastatinu a cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na
plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteázy:
Ačkoli přesný mechanismus interakce není známý, současné užívání inhibitorů proteázy může silně
zvýšit expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii současné podávání
10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg atazanaviru/mg ritonaviru) zdravým dobrovolníkům bylo sdruženo s přibližně trojnásobným a sedminásobným
zvýšením rovnovážných hodnot AUC a Cmax rosuvastatinu. Současné podání rosuvastatinu a některých
kombinací inhibitorů proteázy může být zvažováno po pečlivé úpravě dávky rosuvastatinu na základě
odhadovaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů:
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu
lipidů ( 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávky 30 mg a
40 mg jsou při současném užívání fibrátů (viz body 4.3 a 4.4) kontraindikovány. Počáteční dávka
u těchto pacientů má být rovněž 5 mg.

Ezetimib:
Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi
rosuvastatinem a ezetimibem, vyjádřené jako nežádoucí účinky, však nemohou být vyloučeny (viz bod
4.4).

Antacida:
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
8/19
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl
menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl hodnocen.

Erytromycin:
Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení
hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení střevní motility vyvolané
erytromycinem.

Enzymy cytochromu 450:
Výsledky in vitro a in vivo studií ukazují, že rosuvastatin není ani inhibitorem ani induktorem
izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin nevýznamným substrátem těchto
izoenzymů. Tudíž lékové interakce zprostředkované metabolismem cytochromu P450 nejsou
očekávány. Žádné klinicky relevantní interakce nebyly pozorovány mezi rosuvastatinem a buď
flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4) anebo ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 a
CYP3A4).

Tikagrelor:
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1):
Je-li současné podávání rosuvastatinu s jinými léčivými přípravky, u nichž je známý účinek na zvýšení
expozice rosuvastatinu nezbytné, dávka rosuvastatinu musí být přizpůsobena.
Začít dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně pokud předpokládané zvýšení expozice (AUC) je
přibližně dvojnásobné nebo vyšší. Nejvyšší denní dávka rosuvastatinu musí být upravena tak, aby
očekávaná expozice rosuvastatinu zpravidla nepřekročila denní dávku 40 mg rosuvastatinu užívaného
bez vzájemně působících léčivých přípravků, například 20 mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem
(1,9násobné zvýšení) a 10 mg dávka rosuvastatinu s kombinací atazanaviru/ritonaviru (3,1násobné
zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Zahron nad 20 mg.

Tabulka 1. Účinek současného podávání léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v klesající
posloupnosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
dávkovací režim interagujícího léčiva dávkovací režim
rosuvastatinu
změna AUC
rosuvastatinu*
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobné ↑
cyklosporin 75 mg BID do 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné ↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobné ↑
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobné ↑
atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg
OD, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
9/19
11 dnů
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobné ↑
lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg
BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobné ↑
klopidogrel 300 mg úvodní dávka,
následována 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
dávkovací režim interagujícího léčiva dávkovací režim
rosuvastatinu
změna AUC
rosuvastatinu*
eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,6násobné ↑
darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg
BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné ↑
tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg
BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑
dronedaron 400 mg BID není známé 1,4násobné ↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑**
ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobné ↑**
snížení AUC rosuvastatinu
dávkovací režim interagujícího léčiva dávkovací režim
rosuvastatinu
změna AUC
rosuvastatinu*
erytromycin 500 mg QID, 7 dní 80 mg, jednorázově 20 % ↓
baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47 % ↓
* údaje uvedené jako x-násobná změna představují přirozený poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem
samotným. Údaje uvedené jako % změny představují % rozdíl vztažený k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je označeno jako “↑”, žádná změna jako “↔”, snížení jako “↓”.
** různé interakční studie byly provedeny s rozdílnými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje na nejvýznamnější
poměr
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu
při souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů;
flukonazol 200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů;
ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg
TID po dobu 5 dnů.

Účinek rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K:
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčenými antagonisty vitaminu K (např. warfarinem či jinými
kumarinovými antikoagulancii) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo
snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je přiměřená kontrola INR
vhodná.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HST):
Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu
o 26 % a norgestrelu o 34 %. Tato zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek
perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a hormonální substituční
léčbu nejsou farmakokinetické údaje dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému
efektu. Tato kombinace se však v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře
tolerována.

Další léčivé přípravky:
10/19
Digoxin
Na základě údajů ze specifických interakčních studií se žádné klinicky relevantní interakce
s digoxinem nepředpokládají.

Kyselina fusidová
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně
rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo
obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně
několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace:
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není
znám.