Xanirva

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití tablety. Bez
ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Užívání při jídle
neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze
užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra
absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu distálně od žaludku, jelikož
to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

26
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou
stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový
albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné
významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat
jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po
perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s
terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně 1,5x
vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu
zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř srovnatelné
s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky.
AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu,
podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

27
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se
zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkou
poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod
4.3).

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min), středně
těžkou (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce
ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení
farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností
byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x;
prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu < ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u pacientů
s akutním koronárním syndromem (AKS) byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 -
h a asi 12 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího
intervalu) 47 (13 - 123) a 9,2 (4,4 - 18) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu
a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí
lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při
použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky
analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikacích AKS a ICHS/PAD.