Volibris

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %
zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky
významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin glykoprotein.

Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev:plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA
Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT vzniku ambrisentan-glukuronidu metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku
4-hydroxymethyl-ambrisentanu 4-hydroxymethyl-ambrisentan glukuronid k lidskému receptoru pro endotelin je 65x nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by
4-hydroxymethyl-ambrisentan v koncentracích zaznamenaných v plazmě mateřské látky
Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo
BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by
ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3Acytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu jednorázově podaného warfarinu dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu
U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů dennědobu 7 dnů 13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným
změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto
mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné
U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu denněneměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu
U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání jedenkrát denněambrisentanu měřené pomocí AUCnepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A ambrisentanu v rovnovážném stavu dennědávkách cyklosporinu A stoupaly cyklosporinem A dávka ambrisentanu má být u dospělých nebo pediatrických pacientů s tělesnou
hmotností ≥ 50 kg omezena na 5 mg jednou denně, u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≥ až < 50 kg má být dávka omezena na 2,5 mg jednou denně ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava dávky
cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu jedenkrát denněpočátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUCambrisentanu v důsledku inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek
rifampicinu nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu.
Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu
nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná
U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu denněsníženy o 14 %že by mohly být klinicky významné
Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Dospělá populace Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem
Pediatrická populace
Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici omezená farmakokinetická data. Farmakokinetika byla
hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 8 let do méně než 18 let v jedné klinické studii

Farmakokinetika ambrisentanu po perorálním podání u pacientů s PAH ve věku od 8 let do méně než
18 let po zohlednění tělesné hmotnosti zhruba odpovídala farmakokinetice u dospělých. Modelově
odvozené expozice v rovnovážném stavu vysokou dávkou pro všechny hmotnostní skupiny pohybovaly mezi 5. a 95. percentilem historické
expozice dospělé populace s nízkou dávkou
Porucha funkce ledvin
Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin mírné by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná opatrnost

Porucha funkce jater
Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí
a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podáníambrisentanu nebyla u pacientů s poruchou funkce jater Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo
s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz