Tulip

Účinek současně užívaných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistence protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů může vést ke zvýšení plazmatických
koncentrací atorvastatinu a zvýšení rizika myopatie. Toto riziko může být zvýšeno i při souběžném
podávání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako
fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3ABylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významnému zvýšení koncentrací atorvastatinu
(viz Tab. 1 a níže uvedené konkrétní informace). Souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A(např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, některá antivirotika používaná k léčbě hepatitidy C (např.
elbasvir/grazoprevir) a inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir atd.) má být zabráněno, kdykoli je to možné. V případech, kdy se nelze vyhnout
souběžnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem, je třeba zvážit nižší úvodní a
maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta (viz Tab.1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tab.1). Při podávání erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo zaznamenáno zvýšené riziko myopatie. Studie interakcí hodnotící vliv amiodaronu či
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známy silnou inhibicí
aktivity CYP3A4 a souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu.
Proto při souběžném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba zvážit nižší maximální
dávku atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování pacienta. Adekvátní klinické
monitorování se doporučuje po zahájení či úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP 3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A4 (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru zpětného vychytávání hepatocytů OATP1B1) se doporučuje při souběžném podávání
atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože pozdější podání
atorvastatinu po podání rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických
koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není
znám, a pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, je nutné pacienta sledovat z hlediska účinnosti
léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tab.1). Vliv inhibice transportéru hepatálního zpětného vychytávání na koncentrace
atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se
snížení dávky a klinické monitorování z hlediska účinnosti léčby (viz Tab.1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem.

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být zvýšeno při souběžném podávání atorvastatinu a fibrátů. Pokud se nelze souběžnému
podávání vyhnout, je nutné podávat nejnižší dávku atorvastatinu k dosažení terapeutického cíle a
náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib
Podávání samotného ezetimibu je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být zvýšeno při současném podávání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se adekvátní
klinické monitorování těchto pacientů.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání kolestipolu a atorvastatinu. Nicméně hypolipidemický
účinek byl vyšší při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku
samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Digoxin
Při opakovaných dávkách digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg podávaných současně se
plazmatická koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu mírně zvýšila. Pacienty užívající digoxin je
třeba adekvátně monitorovat.

Perorální kontraceptiva
Souběžné podávání perorálních kontraceptiv a atorvastatinu vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo souběžné podávání 80 mg
atorvastatinu denně a warfarinu k mírnému zkrácení protrombinového času asi o 1,7 vteřiny během
prvních 4 dnů podávání a stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli bylo
zaznamenáno pouze několik případů klinicky signifikantních antikoagulačních interakcí, před
zahájením léčby atorvastatinem u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii je třeba určit
protrombinový čas a vyšetření často opakovat během rané terapie, aby se zamezilo výskytu
signifikantních změn protrombinového času. Jakmile se prokáže stabilní protrombinový čas, lze jej
monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných u pacientů léčených kumarinovými
antikoagulancii. Pokud se dávka atorvastatinu změní nebo lék vysadí, je třeba opakovat stejný postup.
Léčba atorvastatinem nebyla spojována s krvácením či změnami protrombinového času u pacientů,
kteří neužívají antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžně podávaný léčivý
přípravek a dávkový režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg
2xd/ritonavir 200 mg 2xd, dnů (den 14 až 21)
40 mg 1. den, mg 20. den
9,4 Pokud je souběžné podávání s
atorvastatinem nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Doporučuje
se klinické monitorování těchto
pacientů. Telaprevir 750 mg každých hodin, 10 dnů
20 mg, JD 7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1xd po
dobu 28 dnů
8,7
Glekaprevir 400 mg 1xd /
pibrentasvir 120 mg 1xd, 7 dní
10 mg 1xd po
dobu 7 dní
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Lopinavir 400 mg
2xd/ritonavir 100 mg 2xd, dnů
20 mg 1xd po
dobu 4 dnů
5,9 Pokud je souběžné podávání s
atorvastatinem nezbytné,
doporučují se nižší udržovací
dávky atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu nad 20 mg se
doporučuje klinické
monitorování těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2xd, dnů
80 mg 1xd po
dobu 8 dnů
4,5
Sachinavir 400 mg
2xd/ritonavir (300 mg 2xd 5.
až 7. den, zvýšení na 400 mg
2xd 8. den), 4. – 18. den, minut po podání atorvastatinu
40 mg 1xd po
dobu 4 dnů
3,9 Pokud je souběžné podávání s
atorvastatinem nezbytné,
doporučují se nižší udržovací
dávky atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu nad 40 mg se
doporučuje klinické
monitorování těchto pacientů.

Darunavir 300 mg
2xd/ritonavir 100 mg 2xd, dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
3,4
Itrakonazol 200 mg 1xd, 4 dnů 40 mg JD 3,3
Fosamprenavir 700 mg
2xd/ritonavir 100 mg 2xd, dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
2,5
Fosamprenavir 1400 mg 2xd,
14 dnů
10 mg 1xd po
dobu 4 dnů
2,3
Nelfinavir 1250 mg 2xd, dnů
10 mg 1xd po
dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
1xd *
40 mg, JD 1,37 Souběžný příjem velkého
množství grapefruitové šťávy
s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1xd, 28 dnů 40 mg, JD 1,51 Po zahájení nebo po úpravě
dávky diltiazemu se doporučuje
adekvátní klinické monitorování
těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg 4xd, dnů
10 mg, JD 1,33 Doporučují se nižší maximální
dávky a klinické monitorování
těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg, JD 1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4xd, týdny
10 mg 1xd po
dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2xd, 24 týdnů 40 mg 1xd po
dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida (suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého), ml 4xd, 17 dnů
10 mg 1xd po
dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1xd, 14 dnů 10 mg po dobu dnů
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1xd, 7 dnů
(souběžně podávaný)
40 mg JD 1,12 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné, je souběžné
podání atorvastatinu
s rifampicinem doporučeno,
s klinickým sledováním.
Rifampicin 600 mg 1xd, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg JD 0,20
Gemfibrozil 600 mg 2xd, dnů
40 mg JD 1,35 Doporučuje se nižší úvodní
dávka a klinické monitorování
pacientů.
Fenofibrát 160 mg 1xd, 7 dnů 40 mg JD 1,03 Doporučuje se nižší úvodní
dávka a klinické monitorování
pacientů.
Boceprevir 800 mg 3xd,
dnů
40 mg JD 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg

Elbasvir 50 mg 1xd /
grazoprevir 200 1xd, 13 dnů
10 mg JD 1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1xd, dnů

20 mg, JD

3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje jednu či více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické
koncentrace přípravků metabolizovaných CYP3A4. Konzumace jedné skleničky o
objemu 240 ml grapefruitové šťávy také vedla ke snížení AUC o 20,4% aktivního
ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu
dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA
reduktáz (atorvastatinu a metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.
1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně; 3xd = třikrát denně; 4xd =
čtyřikrát denně

Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžné podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkování
Souběžně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení.
80 mg 1xd po
dobu 10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1xd, 20 dnů 1,15 Pacienti užívající digoxin mají
být adekvátně sledováni.
40 mg 1xd po
dobu 22 dnů
Perorální kontraceptivum 1xd,
měsíce
- norethindron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1xd po
dobu 15 dnů
* Fenazon, 600 mg JD 1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, JD Tipranavir 500 mg
2xd/ritonavir 200 mg 2xd, dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1xd po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2xd,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, 1xd po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg
2xd/ritonavir 100 mg 2xd, dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku a atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu mělo malý či nedetekovatelný
vliv na clearance fenazonu.
1xd = jednou denně; JD = jednorázová dávka; 2xd = dvakrát denně