Sorvasta

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA07.

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový organ pro snižování cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet hepatických LDL receptorů na buněčném povrchu se zvýšením vychytávání
a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech, čímž snižuje
celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů
a zvyšuje HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-
I (viz Tabulka 3). Přípravek Sorvasta rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a
nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď u pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená střední procentuální změna oproti výchozí hodnotě)
Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutický efekt se obdrží během prvního týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je
dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi se obvykle dosahuje v době 4 týdnů a poté se udržuje.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých s hypercholesterolemií, s hypertriglyceridemií nebo bez ní, bez
ohledu na rasu, pohlaví nebo věk a ve zvláštních populacích pacientů, jako jsou diabetici nebo pacienti
s familiární hypercholesterolemií.

Na základě kombinace všech údajů fáze III se ukázalo, že rosuvastatin je účinný při léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a typu IIb (střední výchozí hodnota LDL-C přibližně
4,8 mmol/l) pro dosažení cílových hodnot uznávaných společností European Atherosclerosis Society
(EAS; 1998); asi 80 % pacientů léčených 10 mg dosáhlo cílových hodnot EAS pro hladiny LDL-C
(< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V jedné otevřené studii s titrací síly bylo hodnoceno 42 pacientů (včetně 8 pediatrických pacientů)
s homozygotní familiární hypercholesterolemií ohledně jejich odpovědi na rosuvastatin 20 až 40 mg. V
celkové populaci bylo snížení LDL-C 22%.



V klinických studiích s omezeným počtem pacientů vykazoval rosuvastatin aditivní účinnost snižování
triacylglycerolů při použití v kombinaci s fenofibrátem a zvyšování hladin HDL-C při použití
v kombinaci s niacinem (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo
984 pacientů mezi 45 a 70 lety s nízkým rizikem koronárního srdečního onemocnění (definovaným jako
Framinghamovo riziko < 10 % během 10 let), se střední hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl),
avšak se subklinickou aterosklerózou (detekovanou na základě tloušťky intimy karotid - Carotid Intima
Media Thickness (CIMT)) randomizováno do skupin 40 mg rosuvastatinu jednou denně nebo placebo
po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomalil rychlost progrese maximální tloušťky CIMT (Carotid
Intima Media Thickness) pro 12 míst karotidy ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok [95% interval
spolehlivosti -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,%/rok (nesignifikantní rozdíl)) pro rosuvastatin ve srovnání s progresí +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok (p
< 0,0001)) pro placebo. Dosud nebyla prokázána žádná přímá korelace mezi poklesem CIMT a snížením
rizika kardiovaskulárních událostí. Populace pozorovaná ve studii METEOR má nízké riziko
koronárního srdečního onemocnění a nepředstavuje cílovou populaci rosuvastatinu 40 mg. Dávka mg má být předepisována pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií s vysokým
kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)“.

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8 901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem
ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků dosáhlo 8,8.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce
rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 %
(9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému
snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu
(p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti
příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin;
0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin;
0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce
močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo),
bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci)
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván


rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10-13 let
a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 %, ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, resp. 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg,
resp. 10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů
ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u
pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí
hodnotě LDL-C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až <
14 let -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let -
35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a
lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-
C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu
zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované zkřížené multicentrické klinické studii u 14 dětí a dospívajících (ve věku od do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní
fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která
zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a
12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti,
kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v
průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo u dětí a dospívajících s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo pozorováno statisticky (p = 0,005) významné snížení LDL-C (22,3 %,
85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového cholesterolu
(20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024) u dětí a dospívajících
s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Bylo zaznamenáno také snížení TG, LDL-C/HDL-C,
celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem
20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech
podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,%), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg
rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po


dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo v otevřené studii titrace dávky (viz výše) procentuální snížení oproti
výchozím hodnotám u LDL-C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a nonHDL-C (o 21 %) po týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících
s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).