Sancuso

Absorpce
Granisetron prochází intaktní kůží do systémového oběhu pasivní difuzí.

Po aplikaci přípravku SANCUSO se granisetron vstřebává pomalu a maximálních koncentrací se
dosahuje po 24 až 48 hodinách.

Měřením zbytkového obsahu v transdermální náplasti po jejím sejmutí bylo zjištěno, že je
distribuováno přibližně 65 % granisetronu, z čehož vyplývá průměrná denní dávka 3,1 mg denně.

U zdravých subjektů bylo hodnoceno současné podání jediné intravenózní bolusové dávky 0,01 mg/kg
SANCUSO. Počátečního vrcholu plazmatických koncentrací granisetronu, který lze přisuzovat
intravenózní dávce, bylo dosaženo do 10 minut po podání. Známý farmakokinetický profil
transdermální náplasti po dobu používání
Po aplikaci dvou transdermálních náplastí SANCUSO po sobě u zdravých subjektů, každá náplast po
dobu sedmi dní, byly hladiny granisetronu po dobu studie zachovány s průkazem minimální
akumulace.

Ve studii určené k vyhodnocení účinku tepla na transdermální cestu podání granisetronu z přípravku
SANCUSO u zdravých subjektů byl použit ohřívací polštářek, který na transdermální náplasti vytvářel
průměrnou teplotu 42 °C, a to 4 hodiny denně po dobu 5 dní používání náplasti. Zatímco použití
ohřívacích polštářků bylo spojeno s nevýznamným a přechodným zvýšením průchodu granisetronu z
transdermální náplasti během používání ohřívacího polštářku, při porovnání s kontrolní skupinou
nebylo zjištěno žádné celkové zvýšení expozice granisetronu.

Ve farmakokinetické studii na zdravých dobrovolnících, kde byl přípravek SANCUSO aplikován po
dobu 7 dní, byla střední celková expozice s 89% interindividuální variabilitou. Střední hodnota Cmax byla 3,9 ng/ml 77% interindividuální variabilitou. Tato variabilita je obdobná jako známá vysoká variabilita u
farmakokinetiky granisetronu po perorálním nebo intravenózním podání.

Distribuce
Granisetron je distribuován se středním distribučním objemem přibližně 3 l/kg. Vazba na plazmatické
proteiny je přibližně 65 %. Granisetron je distribuován volně do plazmy a erytrocytů.

Biotransformace
Nebyly zjištěny žádné rozdíly v metabolickém profilu granisetronu mezi perorálním a transdermálním
podáním.
Granisetron je metabolizován zejména na 7-hydroxygranisetron a N9'-demethyl granisetron. Studie in
vitro využívající lidské jaterní mikrozomy poukazují, že CYP1A1 je hlavním enzymem zodpovědným
za 7-hydroxylaci granisetronu, zatímco CYP3A4 přispívá k 9’demethylaci.

Eliminace
Granisetron je metabolizován převážně v játrech. Po intravenózním podání dávky se střední
plazmatická clearance pohybuje v rozsahu od 33,4 do 75,7 l/h u zdravých subjektů a od 14,7 do
33,6 l/h u pacientů s velkou interindividuální variabilitou. Střední plazmatický poločas je 4–6 hodin u
zdravých subjektů a 9–12 hodin u pacientů. Po aplikaci transdermální náplasti byl zjevný plazmatický
poločas granisetronu u zdravých subjektů prodloužený přibližně na 36 hodin v důsledku pomalé
absorpce granisetronu přes kůži.

V klinických studiích provedených s přípravkem SANCUSO byla clearance u pacientů s nádorovým
onemocněním přibližně poloviční oproti zdravým subjektům.

Po intravenózní injekci se přibližně 12 % dávky vylučuje v nezměněné formě močí, u zdravých
subjektů do 48 hodin. Zbytek dávky se vylučuje ve formě metabolitů, 49 % v moči a 34 % ve stolici.

Farmakokinetika u zvláštních skupin populace
Vlivy pohlaví na farmakokinetiku přípravku SANCUSO nebyly konkrétně hodnoceny. V klinických
studiích s přípravkem SANCUSO nebyly pozorovány žádné konzistentní vlivy pohlaví na jeho
farmakokinetiku a byla hlášena vysoká interindividuální variabilita u obou pohlaví. Populační
farmakokinetický model potvrdil, že pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku přípravku SANCUSO.

Starší pacienti
V klinické studii nebyly pozorovány žádné rozdíly v plazmatické farmakokinetice přípravku
SANCUSO u starších subjektů mužského a ženského pohlaví subjekty
Porucha renální nebo jaterní funkce
Nebyly provedeny žádné klinické studie specificky za účelem hodnocení farmakokinetiky přípravku
SANCUSO u pacientů s poruchou renální a jaterní funkce. Na populačním farmakokinetickém modelu
nebyl nalezen žádný jednoznačný vztah mezi renální funkcí clearancí granisetronu. U pacientů s poruchou renální nebo jaterní funkce byla farmakokinetika
10
granisetronu stanovena po intravenózním podání 40 μg/kg granisetron-hydrochloridu v jedné dávce.

Porucha jaterní funkce
U pacientů s poruchou funkce jater v důsledku zasažení jater nádorem byla celková plazmatická
clearance přibližně poloviční v porovnání s pacienty bez jaterní insuficience. Vzhledem k velké
variabilitě farmakokinetických parametrů granisetronu a dobré toleranci i výrazně nad doporučenou
dávkou není úprava dávky u pacientů s poruchou funkce jater nutná.

Porucha renální funkce
Nebyla pozorována žádná korelace mezi clearancí kreatininu a celkovou clearancí u pacientů s
nádorovým onemocněním, což ukazuje, že porucha renální funkce nemá žádný vliv na
farmakokinetiku granisetronu.

Index tělesné hmotnosti V klinické studii určené k hodnocení expozice granisetronu z přípravku SANCUSO u subjektů s
odlišnými hladinami tělesného tuku, kde byl index BMI použit jako zástupný ukazatel tělesného tuku,
nebyly pozorovány žádné rozdíly v plazmatické farmakokinetice přípravku SANCUSO u subjektů
mužského a ženského pohlaví s nízkým indexem BMI [< 19,5 kg/m2 vysokým indexem BMI
Pediatrická populace
U pacientů ve věku < 18 let je k dispozici omezené množství údajů. Nebyly provedeny žádné studie
hodnotící farmakokinetiku přípravku SANCUSO u pediatrických pacientů ve věku < 13 let.