Salflumix easyhaler

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
adrenergika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léčivými přípravky vyjma anticholinergik,

ATC kód: R03AK06.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti

Přípravek Salflumix Easyhaler obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, jež mají rozdílné mechanismy
účinku. Příslušné mechanismy účinku obou přípravku jsou následující.

Salmeterol

Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící beta2 agonista adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci, trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
konvenčních krátkodobě účinných beta2 agonistů.

Flutikason-propionát

Stránka 12 z
Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie s astmatem

Dvanáctiměsíční studie (Dosažení optimální kontroly astmatu, GOAL) na 3416 dospělých a dospívajících
astmatických pacientech srovnávala účinnost a bezpečnost kombinace salmeterol/flutikason-propionát (FP)
oproti samostatnému inhalačnímu kortikosteroidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle léčby
astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena **totální kontrola
nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studii GOAL bylo prokázáno, že více
pacientů léčených přípravkem kombinací salmeterol/FP dosáhlo kontroly astmatu než pacientů léčených
samotným kortikosteroidem. Obecně byl efekt léčby pozorován dříve u kombinace salmeterol/FP ve
srovnání se samostatným inhalačním kortikosteroidem a při nižší dávce inhalačního kortikosteroidu (IKS).

Mnohem rychleji bylo dosaženo úrovně dobré kontroly astmatu s kombinací salmeterol/FP, než se
samotným inhalačním kortikosteroidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne "dobré
kontroly" astmatu u 50% léčených byla u kombinace salmeterol/FP 16 dnů ve srovnání s 37 dny u skupiny
léčené samotným inhalačním kortikosteroidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli léčeni
steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne "dobré kontroly" astmatu
16 dní u pacientů s kombinací salmeterol/FP a 23 dní u pacientů léčených samotným inhalačním
kortikosteroidem.

Závěry studie ukázaly:


Procentuální dosažení *dobré kontroly (DK) a **totální kontroly (TK) u astmatických
pacientů po dobu 12 měsíců
Léčba před zahájením
studie
Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné
SABA)
78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS (≤ mikrogramů BDP nebo
ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka IKS (>
500 až 1 000 mikrogramů
BDP nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků ze léčebných úrovní
71 % 41 % 59 % 28 %

* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre
příznaku 1 je definováno jako "příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne"), SABA (krátkodobě
působící beta2 agonisté) použity u méně než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případech na
týden, náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního
probouzení, bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.
** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících beta2 agonistů (SABA), více než
nebo odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení,
bez exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Stránka 13 z
Výsledky této studie ukazují, že kombinace salmeterol/FP 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát denně
může být zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou astmatu, u
kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, klinické studii se souběžným uspořádáním skupin na 318 dospělých
pacientech ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byly hodnoceny bezpečnost a tolerance kombinace
salmeterol/FP podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Studie prokázala, že
zdvojování inhalací všech sil kombinace salmeterol/FP podávaných až 14 dní mírně zvyšuje výskyt
nežádoucích příhod způsobených beta agonisty (třes; 1 pacient [1%] versus 0, palpitace; 6 [3%] versus [< 1%], svalové křeče; 6 [3%] versus 1 [< 1%]) a vyvolává podobný výskyt nežádoucích příhod spojených
s podáváním inhalačních kortikosteroidů (např. moučnivka dutiny ústní; 6 [6%] versus 16 [8%], chrapot; [2%] versus 4 [2%]) ve srovnání s pravidelným dávkováním dvakrát denně. S mírným zvýšením výskytu
nežádoucích příhod způsobených beta agonisty má lékař počítat v případě, že zvažuje zdvojování dávky
přípravku Salflumix Easyhaler u pacientů vyžadujících přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu
inhalačními kortikosteroidy.

Klinické studie s CHOPN

TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) byla 3 roky probíhající klinickou studií hodnotící účinek
léčby kombinací salmeterol/FP 50/500 mikrogramů podávané dvakrát denně, 50 mikrogramů salmeterolu
dvakrát denně, 500 mikrogramů flutikason-propionátu dvakrát denně nebo placeba na úmrtnost z jakékoliv
příčiny u pacientů s CHOPN. Pacienti s CHOPN s úvodní (prebronchodilatační) FEV1 < 60% náležité
hodnoty byli randomizováni k dvojitě zaslepené medikaci. V průběhu studie byla pacientům povolena
obvyklá léčba CHOPN s výjimkou jiných inhalačních kortikosteroidů, bronchodilatancií s dlouhodobým
účinkem a dlouhodobé podávání systémových kortikosteroidů. Přežití bylo určeno po 3 letech u všech
pacientů bez ohledu na ukončení léčby zahrnuté do studie. Primárním výsledkem byla redukce úmrtnosti z
jakékoliv příčiny po 3 letech u kombinace salmeterol/FP proti placebu.

Placebo
N = 1 524
Salmeterol 50
N = 1 521
Flutikason-
propionát
N = 1 534
Salmeterol/FP
50/500
N = 1 533
Úmrtnost z jakékoliv příčiny po 3 letech
Počet úmrtí (%) 231
(15,2 %)
205
(13,5 %)
246
(16,0 %)
193
(12,6 %)
Poměr rizik proti
placebu (CIs-
confidence
intervals)
p-hodnota
Neuplatňuje se 0,879
(0,73; 1,06)
0,180
1,060
(0,89; 1,27)
0,525
0,825
(0,68; 1,00)
0,0521
Poměr rizik
kombinace
salmeterol/FP
50/500 proti
složkám (CIs)
p-hodnota
Neuplatňuje se 0,932
(0,77; 1,13)
0,481
0,774
(0,64; 0,93)
0,007
Neuplatňuje se

1. Nesignifikantní hodnota p-hodnota byla přizpůsobená pro dvě průběžné analýzy srovnání primární
účinnosti z log-rank analýzy stratifikované podle kuřáctví.

Byl pozorován trend ke zlepšení přežití pacientů léčených kombinací salmeterol/FP ve srovnání s placebem
po dobu 3 let, avšak nebylo dosaženo hladiny statistické významnosti p <= 0,05.
Procento pacientů, kteří zemřeli během 3 let z důvodů vztahujících se k CHOPN, bylo 6,0% u placeba a
Stránka 14 z
6,1% u salmeterolu, 6,9% flutikason-propionátu a 4,7% u kombinace salmeterol/FP.

Průměrný počet středních až těžkých exacerbací za rok byl významně snížen u kombinace salmeterol/FP v
porovnání s léčbou se salmeterolem, flutikason-propionátem a placebem (průměrná hodnota ve skupině s
kombinací salmeterol/FP byla 0,85 ve srovnání s 0,97 ve skupině salmeterolové, 0,93 ve skupině flutikason-
propionátové a 1,13 ve skupině s placebem). Kombinace salmeterol/FP tak snížila výskyt středních až
těžkých exacerbací o 25% (95% Cl: 19% až 31%; p < 0,001) ve srovnání s placebem, o 12% ve srovnání
se salmeterolem (95% Cl: 5% až 19%, p = 0,002) a o 9% ve srovnání s flutikason-propionátem (95% Cl:
1% až 16%, p = 0,024). Salmeterol a flutikason-propionát významně snížily výskyt exacerbací ve srovnání
s placebem o 15% (95% Cl: 7% až 22%; p < 0,001) a o 18% (95% Cl: 11% až 24%; p < 0,001).

Kvalita života vztahující se k zdravotnímu stavu měřená podle standardizovaného specifického dotazníku
SGRQ se zlepšila u všech aktivních léčebných postupů ve srovnání s placebem. Průměrné zlepšení za roky bylo pro kombinací salmeterol/FP ve srovnání s placebem -3,1 jednotek (95% Cl: -4,1 až -2,1; p <
0,001), ve srovnání se salmeterolem -2,2 jednotek (p < 0,001) a ve srovnání s flutikason-propionátem -1,jednotek (p = 0,017). Pokles o 4 jednotky je považován za klinicky významný.

Odhadovaná tříletá pravděpodobnost výskytu pneumonie hlášené jako nežádoucí příhoda byla 12,3% u
placeba, 13,3% u salmeterolu, 18,3% u flutikason-propionátu, 19,6% u kombinace salmeterol/FP (poměr
rizik pro kombinací salmeterol/FP versus placebo: 1,64; 95% Cl: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo ke
zvýšení úmrtí v souvislosti s pneumonií. Úmrtí během léčby, která byla posuzována jako primárně
zapříčiněná pneumonií, byla v 7 případech u placeba, 9 u salmeterolu, 13 u flutikason-propionátu a 8 u
kombinace salmeterol/FP. Nebyl významný rozdíl v pravděpodobnosti výskytu kostních zlomenin (5,1% u
placeba, 5,1% u salmeterolu, 5,4% u flutikason-propionátu a 6,3% u kombinace salmeterol/FP; poměr rizik
pro kombinaci salmeterol/FP versus placebo: 1,22; 95% Cl: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebem kontrolované klinické studie trvající 6 až 12 měsíců ukázaly, že pravidelné podávání kombinace
salmeterol/FP 50/500 mikrogramů zlepšilo plicní funkce a snížilo projevy zhoršující se dušnosti a snížilo
nutnost dalšího podávání záchranné medikace.

Studie SCO40043 a SCO100250 byly randomizované, dvojitě zaslepené, opakované studie paralelních
skupin porovnávající účinek kombinace salmeterol/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně (dávka, která
není schválená pro léčbu CHOPN v EU) spolu se salmeterolem 50 mikrogramů dvakrát denně v ročním
výskytu středně těžkých/těžkých exacerbacích u subjektů s CHOPN s FEV1 nižší než 50% předpovězené
hodnoty a exacerbacemi v anamnéze. Středně těžké/těžké exacerbace byly definovány jako zhoršení
příznaků, které vyžadovalo léčbu perorálními kortikosteroidy a/nebo antibiotiky nebo hospitalizaci
pacienta.

Klinické studie měly 4týdenní run-in periodu, v průběhu které všechny subjekty dostávaly salmeterol/FP
50/250 ke standardizaci farmakoterapie CHOPN a stabilizaci onemocnění před randomizací do zaslepené
studijní medikace na dobu 52 týdnů. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do skupiny užívající
salmeterol/FP 50/250 (celkem ITT n=776) nebo salmeterol (celkem ITT n=778). Před run-in periodou
ukončily subjekty předchozí medikaci CHOPN s výjimkou krátkodobě působících bronchodilatancií.
Užívání dalších inhalačních dlouhodobě působících bronchodilatancií (beta2 agonistů a anticholinergik),
kombinovaných přípravků s ipratropium / salbutamolem, perorálních beta2 agonistů a teofylinových
přípravků nebylo v průběhu období studijní léčby dovoleno. Perorální kortikosteroidy a antibiotika byla
dovolena k akutní léčbě exacerbací CHOPN, se specifickými pokyny pro jejich použití. Subjekty užívaly v
průběhu studií salbutamol podle potřeby.

Výsledky obou studií ukazují, že léčba kombinací salmeterol/FP 50/250 vedla k významně nižšímu ročnímu
výskytu středně těžkých / těžkých exacerbací CHOPN v porovnání se skupinou se salmeterolem
(CSO40043: 1,06 resp. 1,53 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83, p < 0,001;
SCO100250: 1,10 resp. 1,59 na subjekt a rok, poměr hlášení 0,70, 95% CI: 0,58 až 0,83, p < 0,001).
Stránka 15 z
Výsledky sekundárních parametrů účinnosti [doba do objevení se první středně těžké / těžké exacerbace,
roční výskyt exacerbací vyžadujících perorální kortikosteroidy a (AM) FEV1 před první ranní dávkou] byly
významně příznivější ve prospěch kombinace salmeterol/FP 50/250 mikrogramů dvakrát v porovnání se
salmeterolem. Profily nežádoucích účinků byly podobné vyjma vyššího výskytu pneumonií a známých
lokálních nežádoucích účinků (kandidózy a dysfonie) u skupiny s kombinací salmeterol/FP mikrogramů dvakrát denně ve srovnání se salmeterolem. Nežádoucí účinky související s pneumonií byly
zaznamenány u 55 (7%) subjektů ve skupině s kombinací salmeterol/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně
a 25 (3%) subjektů ve skupině se salmeterolem. Zvýšení incidence zaznamenaných pneumonií s kombinací
salmeterol/FP 50/250 mikrogramů dvakrát denně se zdálo podobného rozsahu jako incidence zaznamenaná
při léčbě kombinací salmeterol/FP 50/500 mikrogramů dvakrát denně ve studii TORCH.

Astma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)

Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii u
dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním ukazateli
kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících stavů
souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících s astmatem
u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti 3 úmrtí z 13 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu souběžného užívání inhalačních
kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku léčby.

Bezpečnost a účinnost kombinace salmeterol/FP ve srovnání s FP samotným v léčbě astmatu

Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterol-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI), a druhá
u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí pacienti středně
těžké až těžké persistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem nebo exacerbace
astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání LABA k IKS terapii
(salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde o riziko závažných příhod
souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem, endotracheální intubace a smrt).
Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-FP)
je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde o těžké exacerbace astmatu (definované jako zhoršení
astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo hospitalizace nebo
návštěva pohotovosti pacienty kvůli astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii VESTRI.
Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou studiích (viz tabulka
níže).

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný
FP
(n = 3 101)
Kompozitní ukazatel
hospitalizace související
astmatem, endotracheální
intubace nebo smrt)
34 (0,6 %) 33 (0,6 %) 27 (0,9 %) 21 (0,7 %)
Stránka 16 z
Poměr rizik salmeterol-FP
(95% CI)
029
(0,638 – 1,662)a
1 285
(0,726 – 2,272)b

Smrt 0 0 0 Hospitalizace související
astmatem
34 33 27 21
Endotracheální intubace 0 2 0 0
a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro relativní riziko méně než 2,0, byla
prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro relativní riziko méně než 2,675, byla
prokázána non-inferiorita.

U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterol-FP oproti FP
patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5 834)
Samostatný
FP
(n = 5 845)
Salmeterol-FP
(n = 3 107)
Samostatný
FP
(n = 3 101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8 %) 597 (10 %) 265 (9 %) 309 (10 %)
Poměr rizik salmeterol-FP/FP
(95% CI)
0,787
(0,698; 0,888)
0,859
(0,729; 1,012)


Pediatrická populace

Přípravek Salflumix Easyhaler není doporučen pro děti do 12 let. Bezpečnost a účinnost přípravku
Salflumix Easyhaler v této mladé populaci nebyly prokázány.

Léčivé přípravky obsahující flutikason-propionát užívané k léčbě astmatu v období těhotenství

Pozorovací retrospektivní epidemiologická kohortová studie využívající elektronické zdravotní záznamy z
Velké Británie byla provedena za účelem zhodnocení rizika výskytu vrozených malformací (MCM) po
expozici samotným inhalačním flutikason-propionátem (FP) a kombinací salmeterol-FP ve srovnání s
inhalačními kortikosteroidy neobsahujícími flutikason-propionát v prvním trimestru těhotenství. Do této
studie nebylo pro srovnání zahrnuto placebo.

Ve skupině 5 362 těhotných s bronchiálním astmatem vystavených inhalačním kortikosteroidům v prvním
trimestru těhotenství byl u 131 těhotných diagnostikován výskyt vrozených malformací; z 1612 (30 %)
těhotných vystavených FP nebo kombinaci salmeterol-FP byly diagnostikovány vrozené malformace u 42.
Přizpůsobené odds ratio pro diagnostikované vrozené malformace po 1 roce bylo 1,1 (95% CI: 0,5-2,3) při
expozici FP ve srovnání s expozicí non-FP inhalačním kortikosteroidům u žen se středně těžkou formou
bronchiálního astmatu a 1,2 (95% CI: 0,7-2,0) u žen s prokázanou závažnou formou bronchiálního astmatu.
U žen vystavených v prvním trimestru těhotenství samotnému FP nebyl prokázán žádný rozdíl rizika
výskytu vrozených malformací ve srovnání s kombinací salmeterol-FP. Absolutní rizika vzniku vrozených
malformací napříč stupni závažnosti bronchiálního astmatu byla v rozmezí 2,0 až 2,9 při expozici těhotných žen FP, což je srovnatelné s výsledkem studie u 15 840 těhotných žen, které nebyly vystaveny
léčbě používané u bronchiálního astmatu získané z General Practice Research Database (2,8 případů
vrozených malformací na 100 těhotných).