Riximyo

Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů Hypersenzitivita na léčivou látku, na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.Aktivní, závažné infekce Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou polyangiitidy Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.Aktivní, závažné infekce Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.
Těžké selhání srdce onemocnění srdce 㐮㐀 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie Všem pacientům léčeným přípravkem Riximyo z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo PV
musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje důležité
bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně PML.
Ve velmi vzácných případech byla po užití rituximabu hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být
v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy
nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání
přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta,
aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda
příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.
Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované
neurologické vyšetření.
Lékař má věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si
mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.
Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku Riximyo musí být trvale ukončeno.
Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituximabem
může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.
Nehodgkinské lymfomy Reakce související s infuzí
!
!


$!,
'


$$
-
 

/% 
/"Y 
$
- 

//&%


nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.
N



,
' ! 
$
- 

/, 


$'


 

'# $
,!
&"
$.$
    
$!,
'

# 4,.

&
$P
- 5&

 !$
$P"N    

$ .
$-
% . 
 
$   %

   


$'

,$
#
,,
.$
, 
,

.$
,
' 1$
>"I3"
N-&
% 
$
- 

/! 

$-&

,#


$



 
,
#

,,.$

,


'"N

 
/&%
!-
%.
 


,!

!
 
',
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na
rentgenovém vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení
první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je
větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze
okamžitě zastavena Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným
zhoršením celkového stavu, měli by být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy
syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další
pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z
uvolnění cytokinů.
Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z
uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě
monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále > 25 x 109/l.
A&

$!$
$

  


$ <<[
/'#% 1$#- 
$
- 

/

$'
 



>"I"N 
 
 !

$
$

.
 
, 
,

. 



,
 


'












/"N-&
'
. 

$
- 

/;$$%$P


$/   
'
!' $

"A

 
$
- 

/
# $

!$!
 
- -



 !"0
.
$
!
'
$/- 

$,%'#$&$
'#- $
,."
13, 






 , 

"8
'.
 

'
reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.
Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.
C 

,&$/- 
/&
!$ 
,-
 %$&

.
'$  $..$

"
Srdeční poruchy
áLhjhU Lafvújh LviHematologická toxicita
0.
&$

/
 
$-,!
% 
#

/Hskupiny nemocných jsou jen malé zkušenosti s podáním rituximabu. Rituximab byl podán
21 nemocným, kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným
s předpokládanou redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.
Během léčby přípravkem Riximyo je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně
počtu neutrofilů a trombocytů.
Infekce
G- '# 


!$$&
#

-,$#-

-
$
 
41$
>"I30.$

 -%
$/
$
$&%
#

-1."
P
,


,$
>"53"
B'
.!#$-$&
&.$

/'



$% #
 

% 
# 

-#//$


,
' 
 /
.-
 

$&%
#

1$
>"I3"
D/'#%   
 . 
$  G,$#-   %4"C-/ 
$-&'# 




chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní
CLL naznačuje, že léčba rituximabem by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby přípravkem Riximyo proveden screening na virus hepatitidy B
mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem Riximyo. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.
U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení rituximabu na trh velmi vzácně hlášeny případy PML bod 4.8transplantace krvetvorných kmenových buněk.
Po použití rituximabu byly hlášeny případy enterovirové meningoencefalitidy včetně úmrtí.
Falešně negativní výsledky sérologických testů na přítomnost infekcí
V případě pacientů, u kterých se vyskytují příznaky vzácných infekčních onemocnění, např. viru
západonilské horečky a neuroboreliózy, by vzhledem k riziku falešně negativních výsledků
sérologických testů na přítomnost infekcí měly být zváženy alternativní diagnostické nástroje.
Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla u pacientů s NHL a
CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení přípravkem
Riximyo mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými vakcínami
však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL
léčení monoterapií rituximabu ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování
tetanem zjišťování dvojnásobného vzestupu titru protilátekpodobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických
studiích.
Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů příušnice, zarděnky, plané neštoviceKožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.
Pediatrická populace
U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou a pemphigus vulgaris *
!

8%
'59:;
Užití rituximabu není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo
potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.
Reakce související s infuzí Podání rituximabu je spojeno s IRR, které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších
chemických mediátorů.
U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce
související s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů s
revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti.
Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly
horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila
jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence
IRR klesala s následujícími cykly léčby snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik a antihistaminik,
podle potřeby po podání kyslíku, infuze injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty s
anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na
závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit
léčbu přípravkem Riximyo. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50 % snížení rychlosti
Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku Riximyo musí být ihned k dispozici
léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin glukokortikoidy.
O bezpečnosti rituximabu u pacientů se středně závažným srdečním selháním nebo se závažným nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů
léčených rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce
jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu
tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou
kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku Riximyo zváženo
riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání
infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze rituximabu může
objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí
přípravku Riximyo.
Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a PV konzistentní s reakcemi pozorovanými
v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou Srdeční poruchy
áLhjhU Lafvújh LvHbd ávúInfekce
A
- 4#

,&GJ  !/&

$&
$



$-,/&/
'#-
!
$%

1$
"
$ 

$&'
,$#-./
/- 1$
>"I3"0.$

 -%
$/

$&

1."
P,


,$
>"53
/
&


 '1.".$
'
#EF>EFI3"B'
.#$-
$&
&/'


! 
 

% 


$

 ,
'

$%/
$&%
,."


'1$
>"I3"0. !'# .$



#!

$  

/"
0$
!
 
 

'#-.$

!%

&-
$ -'#"0.

'# .$

 /-

být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

$
'#-$
 
 

-,$#-
 '
$'
 
1YBW3$
 ,  $$- . 
PML.

&   $
$'
 $#-4"
O '


% /.



C.-/,
% $ 
!.
$% 
# 

-,."$


'
#


P , $ 

/
'


% /.


- %$& $

'
!"
Infekce hepatitidy B
D/$

,+0
M0
'#%    
$  G,$#-- ,
'

# 4"
D$

$virus
hepatitidy B Tato vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy.
Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni rituximabem. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.
Pozdní neutropenie
Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem Riximyo a pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku Riximyo, má být léčba trvale
přerušena.
Očkování
Lékaři má před zahájením léčby přípravkem Riximyo posoudit stav očkování pacienta, a je-li to
možné, pacienti mají doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku Riximyo.
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla studována. Proto není
doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Riximyo a po dobu
deplece B-lymfocytů v periferní krvi.
Pacienti léčení přípravkem Riximyo mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost
očkování neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s
revmatoidní artritidou léčení rituximabem a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze
methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu pneumokokových protilátekměsíců po léčbě rituximabem. Pokud je potřeba během léčby rituximabem provést očkování neživou
vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby
rituximabem.
Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabem po dobu delší než 1 rok podíl
pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.
Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání přípravku Riximyo a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod
indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.
Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost
následného použití DMARDs rituximabem léčbě u pacientů dříve léčených rituximabem nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.
Maligní onemocnění
Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují
zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika
vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol a 11,5 mmol maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných lékových interakcích
s rituximabem.
U pacientů s CLL, kterým byl spolu s rituximabem podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl
pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek
fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku rituximabu.
U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na
farmakokinetiku rituximabu.
Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.
283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě rituximabem následnou léčbu DMARD. U
těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby rituximabem 6,01 na
100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 pacientoroků během léčby biologickým DMARD.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve
fertilním věku během léčby přípravkem Riximyo a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.
Těhotenství
Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.
Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání rituximabu matce nebylo v klinických
hodnoceních studováno. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných
žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství rituximabu byly
hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích
na zvířatech s výjimkou situace, kdy možný prospěch převáží potencionální riziko.
Kojení
Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým koncentracím
rituximabu v mléce sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje jsou omezené
a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby rituximabem
a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabu na reprodukční orgány.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly prováděny žádné studie hodnotící účinky rituximabu na schopnost řídit a obsluhovat stroje,
nicméně farmakologická aktivita a dosud hlášené nežádoucí účinky ukazují, že rituximab nemá žádný
nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie pacientů
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkový bezpečností profil rituximabu je u nehodgkinských lymfomů a CLL založen na údajích
pacientů z klinických studií a postmarketingového pozorování. Tito pacienti byli léčeni buď
rituximabem v monoterapii kombinaci s chemoterapií.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabu je nižší než 1 %.
K infekčním příhodám průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických
studiích u pacientů s CLL.
Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze rozpadu tumoruSouhrn nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků léčivého přípravku samotného rituximabu nebo v kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnost je
definována jako velmi častá vzácná určitNežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v postmarketingových pozorováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.
Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo v
postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem
a chronickou lymfocytární leukemií léčených rituximabem
monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci s chemoterapií
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+bronchitida
sepse,
+pneumonie,
+febrilní
infekce, +herpes
zoster, +infekce
dechových cest,
plísňové
infekce, infekce
neznámého
původu, +akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida Bzávažné
virové
infekcePneumocystis
jirovecii
PMLenterovirová
meningo-
encefalitida2,
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie,
+febrilní
neutropenie,
+trombocyto-
penie
anémie,
+pancytopenie,
+granulocyto-
penie
poruchy
srážlivosti,
přechodná
aplastická anémie,
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
přechodný
vzestup
hladin
sérových
IgMpozdní
neutropeniePoruchy
imunitního
systému
reakce spojené
s infuzí5,
angioedém
hypersenzitivitaanafylaxesyndrom
rozpadu
nádoru,
syndrom z
uvolnění
cytokinů5,
sérová
nemoc
akutní
reverzibilní
trombo-
cytopenie
související
s podáním
infuzePoruchy
metabolismu
a výživy
hyperglykémie,
pokles
hmotnosti,
periferní edém,
otok obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, nervozita
Poruchy
nervového
systému
parestézie,
hypestézie,
agitovanost,
nespavost,
vasodilatace,
závrať, úzkost
porucha vnímání
chuti
periferní
neuropatie,
paresa
lícního
nervukraniální
neuropatie,
jiné
smyslové
poruchyPoruchy okaporuchy slzení,
konjunktivitida
závažná
porucha
zrakuPoruchy ucha
a labyrintu
tinnitus, bolest
uší
porucha
sluchuTřídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Srdeční
poruchy
+infarkt
myokardu5, 7,
arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční
porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikulárn
í tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
závažné
kardiální
poruchy5, srdeční
selhání5, Cévní
poruchy
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožníleuko-
cytoklastická
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
broncho-
spasmus5,
dechové
choroby, bolest
na hrudi,
dušnost,
zhoršení kašle,
rýma
astma, obliterující
bronchiolitida,
plicní poruchy,
hypoxie
intersticiální
plicní
onemocněnírespirační
selháníplicní
infiltrace
Gastrointesti-
nální poruchy
nauzeazvracení,
průjem, bolesti
břicha, dysfágie,
stomatitida,
zácpa,
dyspepsie,
nechutenství,
podráždění
hltanu
zduření břichagastro-
intestinální
perforacePoruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění,
vyrážka,
+alopecie
kopřivka,
pocení, noční
poty, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní
kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromsvalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie, bolesti
zad, bolest krku,
bolest
Poruchy
ledvin a
močových cest
renální
selháníTřídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka,
zimnice, slabost,
bolest hlavy
bolest nádoru,
zrudnutí, únava,
příznaky
nachlazení,
+únava,
+třesavka,
+multiorgánové
selháníbolest v místě
infuze
Vyšetřenípokles hladin
IgG
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů označených „+“, u kterých byla četnost stanovena pouze na základě závažných reakcí toxicity NCIzahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený odstavec infekce
pozorována po uvedení přípravku na trh
viz též níže uvedený odstavec hematologické nežádoucí reakce
viz též níže uvedený odstavec účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu nejvýše za několik měsíců po ukončení léčby rituximabem
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií a byly
většinou spjaty s účinky spojenými s podáním infuze
včetně fatálních případů
Následující pojmy byly uváděny jako nežádoucí příhody v průběhu klinických studií, jejich četnost
však byla ve skupinách pacientů s rituximabem podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách:
hematotoxicita, neutropenické infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.
U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny příznaky, které byly suspektní jako
účinky spojené s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou v první
nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi další
příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění hltanu, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost,
dyspepsie, slabost a známky syndromu rozpadu nádoru. Závažné účinky spojené s podáním infuze
Další reakce, které byly v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní
edém a akutní reverzibilní trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace
již existujících kardiálních onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání, nebo
závažné kardiální poruchy selhání, příznak rozpadu tumoru, příznak uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání.
Incidence účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je < 1 %
pacientů při osmém cyklu léčby obsahující rituximab.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
I když rituximab způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.
V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících rituximab s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů
léčených rituximabem v monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabem až po dobu dvou let
byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkové, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabem jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované
nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální. Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s
chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto
závažných virových infekcí jsou infekce způsobené herpetickými viry varicella zoster a herpes simplex viremhepatitidy C se objevily po progresi onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace
hepatitidy B, z nichž většina byla u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií. U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3./4. stupně hepatitidy B
sarkomu u pacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se
vyskytly u neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.
Hematologické nežádoucí účinky
iá–Ldlájž xBJ: jvldayávjuv HcLdlájž xBJ: ůjrufvjrv dayoHyrcdyávjuv HcaFneutropenie FC 19 % u doposud neléčené CLLs obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u
pacientů léčených rituximabem a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací
v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě
rituximabem v kombinaci s FC prolongovaná hodnotou 1x109/l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávcepočet neutrofilů pod hodnotou 1x109/l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se
dříve prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před
dnem 42objevily za více než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů s CLL ve stádiu C
podle Bineta, kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více
nežádoucích účinků ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC studii s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v
R-FC skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.
Ve studiích s rituximabem u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny s
hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně
k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
áašHžFl iPďUď [ áujplNv HcdLdlájž xBJ LayzjNkzLvve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících rituximab v kombinaci s chemoterapií byla
incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních arytmií jako je tachykardie
a síňový flutter/fibrilace, vyšší ve skupině R-CHOP CHOP nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka, infekce, akutní infarkt myokardu
nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění. Nebyly pozorovány žádné rozdíly
mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních událostí stupně 3 a 4 včetně
srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění koronárních tepen. U CLL byl
celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby % FCRespirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.
Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak, tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie křeče a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.
Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace, v některých případech vedoucí k úmrtí, byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximab v léčbě NHL. Ve většině těchto případů byl rituximab podáván s chemoterapií.
Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabem u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byly po indukční léčbě střední hladiny IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu střední hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s rituximabem zůstaly nezměněny.
Podíl pacientů s hladinou IgG pod LNN byl v rameni s rituximabem přibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící úmrtím.
Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie rituximabem
Starší pacienti Incidence nežádoucích reakcí na lék všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v
porovnání s mladšími pacienty Pacienti s objemným U pacientů s objemným onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích reakcí na lék
stupně 3/4 ve srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení Incidence jakéhokoli stupně nežádoucích reakcí na lék byla mezi oběma skupinami obdobná.
Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí reakci na lék po opětovném zahájení léčby dalšími cykly
rituximabu bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí reakci na lék po prvním podání
přípravku Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie rituximabem
YdIncidence 3/4. stupně nežádoucích účinků týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.
U

% /FBGEBShrnutí bezpečnostního profilu
Wc–8/ O ožLhrš fy 0 Pď 9vNformou celkem šesti intravenózních infuzí v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMBBezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska typu,
povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL. Přidání
rituximabu k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí ve srovnání se samotnou chemoterapií.
Zkušenosti u revmatoidní artritidy
Shrnutí bezpečnostního profilu
9vNWvNávújyLdjh áaypuLFajldb z HyfvrF jhěvD 2 iáyfLdyláuůjpyaojvěkfylrhrF RúujišU íVpacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
řvěkfylrh Rúujic íLyl LFajldc z d–/ PBPss vzácné nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za účinek související s podáním rituximabu,
byly reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích reakcí zaznamenaných v klinických
studiích s rituximabem při RA, byly v průběhu postmarketingového sledování hlášeny případy PML
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní
artritidou léčených rituximabem v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Infekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
bronchitida,
sinusitida,
gastroenteritida,
tinea pedis
PML,
reaktivace
viru
hepatitidy B
závažná
virová
infekce1,
enterovirová
meningo-
encefalitidaPoruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie3pozdní
neutropeniereakce
podobná
sérové
nemoci
Poruchy
imunitního
systému
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
reakce
související
s infuzínauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rýma,
ztuhlost,
tachykardie,
únava,
orofaryngeál-
ní bolest,
periferní
otok, erytém)
reakce
související
s infuzíotok,
bronchospazmu
s, dušnost, otok
laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus,
anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce)
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyper-
cholesterolémie
Psychiatrické
poruchy
deprese, úzkost
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavyparestézie migréna,
závrať, ischias
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi vzácnéNení známo
Srdeční poruchyangina
pectoris,
fibrilace síní,
srdeční
selhání,
infarkt
myokardu
flutter síní
Gastrointestináln
í poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace v
ústech, bolest v
horní části břicha
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecietoxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-
Johnsonův
syndromPoruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida
Vyšetřenísnížení IgM
hladinsnížení IgG hladin1 Viz také bod infekce níže.
Pozorována po uvedení přípravku na trh.
Kategorie četnosti odvozeny z laboratorních hodnot shromážděných z běžných laboratorních měření v klinických studiích.
Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s infuzí uvedené níže. Reakce související s infuzí mohou být
následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně případů končících úmrtím.
Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem NÚ, jaké byly pozorovány po
první expozici. Četnost všech NÚ, které následovaly po první expozici rituximabu, byla vyšší v
průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí
byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Reakce související s infuzí Nejčastějšími NÚ, které následovaly po podání rituximabu v klinických studiích, byly IRR tabulka 4IRR, přičemž 733/3189 Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně
než 1 % pacientů CTC stupně 3 a procento IRR, které vedlo k ukončení léčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od
3. cyklu byly tyto příhody vzácné. Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila
incidenci a závažnost IRR které končily úmrtím.
Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze rituximabu u pacientů s revmatoidní
artritidou bylo pacientům se středně těžkou až závažnou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
IRR v průběhu nebo do 24 h od jejich první infuze, umožněno přijímat 2hodinovou infuzi rituximabu
intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi biologickou léčbou RA nesměli být
zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s infuzí jsou v souladu s dříve
pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné IRR.
Infekce
U pacientů léčených rituximabem byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických studií
přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o mírné až středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby rituximabem
nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií
byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích v rameni s léčbou rituximabem ve srovnání s ramenem kontrolním.
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.
Po podávání rituximabu k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a další nespecifikovaná autoimunitní onemocnění, včetně systémového lupus
erytematodes U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabem v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
rituximabem Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabem byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na
100 pacientoroků ve srovnání s četností 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících
placebo. Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky průběhu opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS
vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů byly zjištěny
rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta, hypertenze,
imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.
Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě rituximabem, z nichž většina byla přechodná a
mírné nebo střední závažnosti. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání rituximabu bod