Rikalpa

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální látky; ATC kód: H05BX
Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na
postranním řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní
aktivátor receptoru vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v

příštítných tělíscích, aniž by zvyšoval aktivaci VDR ve střevě a je méně účinný na kostní
resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje regulaci receptoru citlivého na kalcium v příštítných
tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin parathormonu (PTH) parikalcitolem
inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece PTH s minimálním
dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může působit přímo na kostní buňky s cílem
zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH s
normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního
onemocnění při chronickém onemocnění ledvin nebo ho léčit.

Klinická účinnost

Chronické onemocnění ledvin, stadia 3 a Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jenž byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí
snížení iPTH o  30 % oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 91 % pacientů, léčených
tobolkami parikalcitolu a u 13 % pacientů, léčených placebem (p0,001). Sérová kostní
specifická alkalická fosfatáza jako sérový osteokalcin byly u pacientů léčených parikalcitolem
ve srovnání s placebem signifikantně sníženy (p0,001), což souvisí s úpravou vysokého
kostního obratu z důvodu sekundárního hyperparatyroidismu. U pacientů léčených
parikalcitolem nebylo ve srovnání s pacienty léčenými placebem pozorováno zhoršení žádného
z parametrů renálních funkcí při hodnocení rychlosti glomerulární filtrace a sérového kreatininu
(dle rovnice MDRD = Modification of Diet in Renal Disease). Signifikantně vyšší množství
pacientů léčených parikalcitolem zaznamenalo ve srovnání s pacienty léčenými placebem
snížení množství bílkoviny v moči, jež bylo hodnoceno semikvantitativně pomocí
diagnostického proužku.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena v 12týdenní, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, randomizované, multicentrické studii u pediatrických pacientů ve věku
od 10 do 16 let s CKD stadia 3 a 4. 18 pacientů dostávalo tobolky parikalcitolu a 18 pacientů
dostávalo placebo během zaslepené fáze studie. Průměrný věk pacientů byl 13,6 let, 69 % bylo
mužského pohlaví, 86 % bylo kavkazské rasy a 8 % byli Asiati. Sedmdesát dva procent (72 %)
pacientů léčených parikalcitolem a 89 % pacientů léčených placebem dokončilo 12týdenní
zaslepenou fázi léčby.
Úvodní dávka tobolek parikalcitolu byla 1 mikrogram třikrát týdně. iPTH, sérové hladiny kalcia
a fosforu byly monitorovány každé 2 až 4 týdny s cílem udržovat tyto hladiny v rozmezí pro
CKD stadia 3 a 4. Počínaje týdnem 4 mohly být dávky postupně zvyšovány o 1 mikrogram
každé 4 týdny v závislosti na sledování bezpečnosti a vyhodnocování krevního obrazu. Dávka
mohla být kdykoli snížena o 1 mikrogram nebo udržována, pokud pacient dostával dávku
mikrogram. Maximální dovolená dávka byly 3 mikrogramy třikrát týdně.
Po 12týdenní zaslepené fázi bylo 13 pacientů, kteří dostávali parikalcitol, a 16 pacientů, kteří
dostávali placebo, léčeno v otevřené fázi tobolkami parikalcitolu. Ačkoli byla maximální
dovolená dávka 16 mikrogramů třikrát týdně, nejvyšší podávaná dávka byla 7 mikrogramů
třikrát týdně.
Primárním cílem z hlediska účinnosti byl poměr pacientů ve stadiu 3 a 4, kteří dosáhli dvě po
sobě jdoucí ≥ 30% snížení hladin iPTH oproti výchozím hodnotám. Byly hodnoceny také
konečné hladiny iPTH v rámci cílového rozmezí. Výsledky viz tabulka 4.

Tabulka 4. Změny v iPTH od výchozích hodnot u CKD stadia 3 a 4 v Pediatrické studii


Fáze/Léčba
Dvě po sobě jdoucí ≥ 30%
snížení hladin iPTH oproti
výchozím hodnotám
Konečné hladiny iPTH v
rámci cílového rozmezí*


Zaslepená fáze
Placebo 0/18 (0 %) 2/18 (11,1 %)
Paricalcitol 5/18 (27,8 %)** 6/18 (33,3 %)***
Otevřená fáze
Z placeba na parikalcitol 7/16 (43,8 %)** 6/16 (37,5 %)**
Z parikalcitolu na parikalcitol 5/13 (38,5 %)** 2/13 (15,4 %)**
* CKD stadia 3: 35 až 69 pg/ml; CKD stadia 4: 70 až 110 pg/ml.
** p<0,05 v porovnání s placebem
*** p = 0,128 v porovnání s placebem

Během zaslepené fáze byl rozdíl mezi skupinami v průměrné změně z výchozí hladiny iPTH ke
každé další návštěvě statisticky významný (p<0,05). Podobně byl statisticky významný
(p<0,05) rozdíl mezi skupinami v průměrné procentuální změně z výchozí hladiny ke každé
další návštěvě. U žádné z dalších analýz sekundární účinnosti nebyl statisticky významný rozdíl
mezi skupinami.

Chronické onemocnění ledvin, stadium Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jež byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení
iPTH o  30% oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 88 % pacientů léčených tobolkami
parikalcitolu a u 13 % pacientů léčených placebem (p0,001).

Pediatrická klinická data vztahující se k parikalcitolovým injekcím (IV):
Bezpečnost a účinnost parikalcitolu IV byla hodnocena ve 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 dětskými pacienty ve věku 5 – 19 let v konečném
stádiu onemocnění ledvin na hemodialýze. Šesti nejmladším pacientům, kteří byli v této studii
léčeni parikalcitolem IV, bylo 5 – 12 let. Úvodní dávka parikalcitolu IV byla
0,04 mikrogramu/kg třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH menší než 500 pg/ml,
nebo 0,08 mikrogramu/kg třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH ≥ 500 pg/kg.
Dávka parikalcitolu IV byla upravována po přírůstcích 0,04 mikrogramu/kg v závislosti na
hodnotách sérového iPTH, kalcia a součinu Ca x P. Tuto studii dokončilo 67 % pacientů
léčených parikalcitolem IV a 14 % pacientů užívajících placebo. 60 % subjektů ze skupiny
pacientů léčených parikalcitolem IV zaznamenalo 2 po sobě jdoucí 30% poklesy iPTH oproti
výchozím hodnotám, v porovnání s 21 % pacientů ve skupině léčené placebem. 71 % pacientů
léčených placebem bylo ze studie vyřazeno kvůli nadměrnému zvýšení hodnot iPTH.
Hyperkalcemie nevznikla u žádného ze sledovaných subjektů, jak ve skupině pacientů léčených
parikalcitolem IV, tak ve skupině pacientů na placebu. Nejsou dostupné žádné údaje
o pacientech mladších 5 let.