Orfiril

Absorpce
Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř plně absorbuje z trávicího
traktu. Doba potřebná pro dosažení maximální plasmatické koncentrace závisí na lékové formě, v
případě enterosolventních přípravků je této koncentrace dosaženo za 2 – 8 hodin. Není lineární závislost
mezi dávkou a plazmatickou koncentrací. Terapeutické rozmezí plazmatické koncentrace je mezi 50 -
100 μg/ml. Při koncentracích nad 100 μg/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až
intoxikace. Rovnovážného stavu se dosahuje zpravidla po 3-4 dnech užívání.

Distribuce
V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10 % nižší než v plazmě.
Distribuční objem je závislý na věku pacientů a dosahuje 0,13 - 0,23 l/kg u dospělých a 0,13 až 0,l/kg u mladších osob.
Valproová kyselina se váže z 90 – 95 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U vyšších dávek
se vazba na bílkoviny snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také u poruchy funkce jater a
ledvin. V jedné studii byly zjišťovány zvýšené hladiny volné kyseliny valproové (8,5 až nad 20 %) u
pacientů s renální insuficiencí.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
• U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
• V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře
novorozenců při porodu.
Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo
mírně vyšší než u matek.

Kyselina valproová přestupuje do mateřského mléka. Za podmínek rovnovážného stavu dosahuje
koncentrace v mateřském mléce asi 10 % plazmatické koncentrace.

Biotransformace
Biotransformace probíhá glukuronizací a beta-, omega- a omega-1-oxidací. Přibližně 20 % podané látky
se vylučuje močí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které vznikají
omega-oxidací, se považují za hepatotoxické. Méně než 5 % podané kyseliny valproové se vylučuje
močí v nezměněné formě. Hlavním metabolitem je 3-ketovalproová kyselina, která přestupuje ze 3 –
% do moči. U toho metabolitu je u myší prokázána antikonvulsivní účinnost, u člověka však nebyl dosud
tento efekt prokázán.

Eliminace
Plazmatická clearance byla v jedné studii 12,7 ml/min. u epileptiků; u zdravých dobrovolníků se
pohybuje mezi 5 - 10 ml/min; při užívání enzymy-indukujících léčiv se clearance zvyšuje. Plazmatický
poločas je při monoterapii cca 12 - 16 hodin a i při dlouhodobé léčbě se nemění.

Při kombinované léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo
karbamazepinem) se poločas snižuje na 4 - 9 hodin, v závislosti na enzymatické indukci.
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u
dospělých. U pediatrických pacientů mladších 10 let kolísá systémová clearance valproátu podle věku.
U novorozenců a kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená;
nejnižší je bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u
kojenců a dětí mladších dvou měsíců značnou variabilitu – v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku
2–10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.

U jaterních poruch se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální clearance s
možností poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce.