Lacosamide glenmark

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18

Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina.
Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených („voltage-gated“) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace

Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepeného noninferiorního
srovnávání s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u
nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované
parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k
užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na
dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do 1200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 do 600 mg/den
u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana–Meiera.
Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95% CI: -5,5, 2,8). Odhady

frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana–Meiera byly 77,8 % pro pacienty léčené
lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také
podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka
zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v dříve provedené
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,% pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v
kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se nelišila od 400 mg/den a byla pacienty
hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků v CNS a GIT). Proto se podávání dávky 600 mg/den
nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo
zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit účinnost
a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u nemocných s
nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. 50% snížení četnosti
záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace

Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí od 2 let a u
dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých
s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny
úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).

Účinnost podporovaná výše uvedeným extrapolačním principem byla potvrzena dvojitě zaslepenou
randomizovanou placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie se skládala z 8týdenního výchozího
období, po němž následovalo 6týdenní titrační období. Způsobilí pacienti se stabilním režimem
dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, kteří zaznamenali nejméně 2 parciální záchvaty během 4 týdnů před
screeningem s fází bez záchvatů do 21 dnů v období 8 týdnů před vstupem do výchozího období studie,
byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172) nebo lakosamidem (n = 171).

Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u osob vážících méně než 50 kg nebo 100 mg/den u
subjektů o hmotnosti 50 kg nebo více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byla dávka
lakosamidu upravena na 1 nebo 2 mg/kg/den u subjektů vážících méně než 50 kg a na 50 nebo
mg/den u jedinců s hmotností nad 50 kg v týdenních intervalech, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky
pro udržovací období.

Aby subjekty mohly vstoupit do 10týdenního udržovacího období, musely v posledních 3 dnech titrace
dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti. Subjekty měly v průběhu
udržovacího období zůstat na stabilní dávce lakosamidu nebo byly vyřazeny a vstoupily do zaslepeného
období snižování dávky.

Za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,0003) a klinicky významné snížení frekvence parciálních záchvatů při porovnání mezi skupinami s
lakosamidem a s placebem. Percentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo
31,72% (95% CI: 16,342, 44,277).

Celkově se za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období snížil výskyt záchvatů alespoň o 50%
u subjektů užívajících lakosamid v 59,2% případů oproti 33,3% případů ve skupině s placebem.

Kvalita života posuzovaná podle modelu „Pediatric Quality of Life Inventory“ ukázala, že subjekty v
skupinách s lakosamidem a s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím
v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s
paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a
18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí
≥ 12 až < 18 let bylo léčeno LCM a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo
400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
N=Lakosamid
N=Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lacosamidum – Placebo

Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů

Stratifikovaný odhad metodou Kaplan-
Meier (%)
17,2 31,95% SI 10,4; 24,0 22,8; 39,Lacosamidum – Placebo 14,
95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplan-Meierovy metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.