Klabax

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných
závažných lékových interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
Při současném užívání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což může
vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně tachykardie komor, fibrilace komor a
torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném užívání klarithromycinu a
pimozidu (viz bod 4.3).

Terfenadin
Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což může
být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, tachykardie
komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky
vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému
vzestupu sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu QT bez klinicky
zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných
makrolidových antibiotik.

Chinidin, disopyramid
Po zavedení přípravku do praxe se při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem mají být monitorovány
sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotamin
Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem,
ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému. Současné užití klarithromycinu
a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Při současném podávání midazolamu s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC
midazolamu se zvýšil 7krát po jeho perorálním podání. Současné perorální podání midazolamu a
klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz
bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba
klarithromycinem zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně
rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin
současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba
lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu.

Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití
klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné zvážit
užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Pacienti mají být
monitorováni kvůli známkám a příznakům myopatie.

Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka
tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku
subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být
7/20
potřeba sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v
důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající souhrn údajů o přípravku daného
podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu a
následnému poklesu sérových hladin a dále ke zvýšení rizika uveitidy.
O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace
klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit
léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plasmatické
hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také
mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při
současném užívání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

Etravirin
Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-
klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči
Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu
vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.

Flukonazol
Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin)
klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace
aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému užívání s
flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg
klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné
podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu
terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku
klarithromycinu snižovat. U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující
úpravy: u pacientů s clearance kreatininu 30-60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o % a u pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min o 75 %. Dávky přesahující 1 g/den nemají být

podávány současně s ritonavirem.
Podobnou úpravy dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají
ritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV inhibitorů proteázy včetně atazanaviru a
sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3A
Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků
metabolizovaných primárně přes CYP3A, spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací, a to
může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně
užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými
léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát
úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin) a/nebo je tímto enzymem extenzivně
metabolizován. U pacientů užívajících současně klarithromycin, lze zvážit úpravu dávek a pokud je
to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím
CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A
isoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid,
8/20
cyklosporin, disopyramid, domperidon, námelové alkaloidy, ibrutinib, lovastatin, methylprednisolon,
midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban viz bod
4.4), atypická antipsychotika (např. kvetiapin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin,
sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.
Podobný mechanismus prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového systému P450 je znám u
fenytoinu, theofylinu a valproátu.

Antiarytmika
Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo
disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném užívání klarithromycinu s těmito
přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během
léčby klarithromycinem mají být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Byly hlášeny postmarketingové případy hypoglykemie při současném podávání klarithromycinu a
disopyramidu. Proto hladiny glukózy v krvi mají být monitorovány při současném podávání
klarithromycinu a disopyramidu.

Perorální antidiabetika / inzulin
U určitých hypoglykemik, jako je nateglinid a repaglinid může dojít k inhibici enzymu CYP3A
klarithromycinem, a to může vést k hypoglykemii, pokud jsou tato léčiva užívána současně.
Doporučuje se pečlivé sledování glykemie.

Omeprazol
Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg
denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v
důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a
t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24 hodin byla 5,2 v případě, kdy byl
omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafin a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a
CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání
klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke
zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s
klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky
podávány současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

Tolterodin
Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6).
Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno,
prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším
sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při
užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly
AUC midazolamu zvýšeny 2,7krát po intravenózním podání midazolamu a 7krát po jeho perorálním
podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu.
Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klarithromycinem, je třeba důsledně
sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Při podání midazolamu cestou
vstřebání ústní sliznicí (bukálně), kdy látka obchází presystémovou eliminaci, bude interakce spíše
podobná interakci při intravenózním podání midazolamu než při perorálním podání. Stejná
doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím
CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na
9/20
CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem
nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém
(CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu.
Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp.
Při současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem
krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Aminoglykosidy
Je třeba opatrnosti s ohledem na souběžné podávání klarithromycinu s dalšími ototoxickými léky,
zejména aminoglykosidy. Viz bod 4.4.
Kolchicin
Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P- glykoproteid (Pgp). Je známo, že
klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin
podávají společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení
expozice kolchicinu. (Viz bod 4.3. a 4.4).

Digoxin
Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu je
známo, že Pgp inhibuje. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, inhibice Pgp
působením klarithromycinu může způsobit zvýšení expozice digoxinu. Při sledování po uvedení na
trh byly hlášené zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, kteří dostávají klarithromycin a
digoxin souběžně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu,
zahrnující potenciálně fatální arytmie. Koncentrace digoxinu v séru mají být důkladně monitorovány
v době, kdy pacienti dostávají současně digoxin a klarithromycin.

Zidovudin
Interakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím
provedeny. Pokud je nutné současné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat
klarithromycin s okamžitým uvolňováním.
Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým
osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném
stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního
zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a
zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle
všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin v suspenzi spolu se
zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je
klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproát
Vyskytly se spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A zahrnujících
klarithromycin s léky, které jsou metabolizovány pravděpodobně CYP3A (například fenytoin a
valproát). U těchto léků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s
klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u
nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně)
spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo k 2násobnému vzestupu expozice
klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC
10/20
atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální
renální funkcí potřeba dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních
funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U
pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita
vhodná forma klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být
spolu s inhibitory proteázy užíván.

Blokátory kalciových kanálů
Při současném užívání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných CYP3A(např. verapamil, amlodipin, diltiazem) je nutná opatrnost vzhledem k riziku hypotenze. Plazmatické
koncentrace klarithromycinu stejně jako blokátorů kalciových kanálů se mohou zvýšit v důsledku
vzájemného působení. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly pozorovány u pacientů
užívajících současně klarithromycin a verapamil.

Itrakonazol
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k
obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu,
zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající současně
itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo
prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir
Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k
obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2x denně) a sachinaviru
(měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v
ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při
samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší
než ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou
dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových
interakčních studií při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se
vyskytují při užití tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií
provedených se sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se
vyskytovaly při léčbě kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s
ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).