Dupixent

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě atopické dermatitidy, astmatu a CRSwNP jsou reakce v
místě injekce konjunktivitida, artralgie, herpes úst a eozinofilie. Dalším nežádoucím účinkem hlášeným při léčbě
EoE bvla modřina v místě injekce. Vzácně byly hlášeny případy sérové nemoci, reakce podobné
sérové nemoci, anafylaktické reakce a ulcerózní keratitidy
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Údaje o bezpečnosti dupilumabu uvedené v tabulce 5 byly získány převážně z 12 randomizovaných,
placebem kontrolovaných studií, včetně pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem a CRSwNP.
Tyto studie zahrnovaly 4 206 pacientů dostávajících dupilumab a 2 326 pacientů dostávajících placebo
během kontrolovaného období, což je reprezentativní pro celkový bezpečností profil dupilumabu.

V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a/nebo po uvedení
přípravku na trh podle třídy orgánových systémů a frekvence výskytu s použitím následujících
kategorií: velmi časté účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Přehled nežádoucích účinků
Třídy orgánových systémů
podle databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Konjunktivitida*
Herpes úst*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Eozinofilie
Poruchy imunitního systému Méně časté
Vzácné


Angioedém#
Anafylaktická reakce
Sérová nemoc
Reakce podobná sérové nemoci
Poruchy oka Časté
Méně časté


Vzácné
Alergická konjunktivitida*
Keratitida*#
Blefaritida*†
Svědění oka*†
Suché oko*†
Ulcerózní keratitida*†#
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Vyrážka v obličeji#
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie#
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Reakce v místě injekce bolesti, otoku a modřin* Poruchy oka a herpes úst se vyskytly převážně ve studiích atopické dermatitidy.
† Frekvence výskytu svědění oka, blefaritidy a suchého oka byla časté a frekvence výskytu ulcerózní
keratitidy byla ve studiích atopické dermatitidy méně časté.
# Z hlášení po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita
Po podání dupilumabu byly hlášeny případy anafylaktické reakce, angioedému a sérové nemoci/reakce
podobné sérové nemoci
Příhody související s konjunktivitidou a keratitidou
Konjunktivitida a keratitida se vyskytovaly častěji u pacientů s atopickou dermatitidou, kteří dostávali
dupilumab ve srovnání s placebem ve studiích atopické dermatitidy. Většina pacientů
s konjunktivitidou nebo keratitidou se uzdravila nebo uzdravovala během období léčby.
V dlouhodobé studii OLE atopické dermatitidy keratitidy po 5 letech podobná jako v rameni s dupilumabem v placebem kontrolovaných studiích
atopické dermatitidy. U pacientů s astmatem byla frekvence konjunktivitidy a keratitidy nízká a byla
u dupilumabu a placeba podobná. U pacientů s CRSwNP a PN byla frekvence konjunktivitidy vyšší u
dupilumabu než u placeba, i když nižší než u pacientů s atopickou dermatitidou. V programu
zaměřeném na vývoj CRSwNP nebo PN nebyly hlášeny žádné případy keratitidy. U pacientů s EoE
byla frekvence konjunktivitidy nízká a byla u dupilumabu a placeba podobná. V programu zaměřeném
na vývoj EoE nebyly hlášeny žádné případy keratitidy
Herpetický ekzém
Výskyt herpetického ekzému byl hlášen u < 1 % pacientů ve skupině užívající dupilumab a u < 1 %
pacientů ve skupině užívající placebo v 16týdenních studiích monoterapie atopické dermatitidy u
dospělých pacientů. V 52týdenní studii hodnotící dupilumab + TCS u atopické dermatitidy u
dospělých pacientů byl výskyt herpetického ekzému hlášen u 0,2 % pacientů ve skupině dupilumab +
TCS a u 1,9 % pacientů ve skupině placebo + TCS. Tato míra výskytu zůstala v dlouhodobé studii
OLE
Eozinofilie
U pacientů léčených dupilumabem v indikacích atopická dermatitida, astma a CRSwNP byl pozorován
vyšší průměrný počáteční nárůst počtu eozinofilů z výchozích hodnot v porovnání s pacienty
užívajícími placebo. V průběhu hodnocené léčby klesl počet eozinofilů na hodnoty blížící se výchozím
hodnotám a k výchozí hodnotě se vrátil během otevřené prodloužené studie bezpečnosti astmatu
dlouhodobé studii OLE PN a medián počtu eozinofilů v krvi v průběhu hodnocené léčby ve studii u EoE klesly na hodnoty blížící se výchozím hodnotám nebo zůstaly pod výchozími hodnotami.

Výskyt eozinofilie vyvolané léčbou dupilumabem a u < 0,5 % pacientů užívajících placebo QUEST a VOYAGE; SINUS-24, SINUS-52; PRIME a PRIME2; TREET část A a B
Výskyt eozinofilie vyvolané léčbou dupilumabem a u 0 % pacientů dostávajících placebo ve studii AD-1539 s mediánem počtu eozinofilů
klesajícím pod výchozí hodnotu na konci léčebného období.

Infekce
V 16týdenních klinických studiích monoterapie atopické dermatitidy u dospělých pacientů byly
hlášeny závažné infekce u 1,0 % pacientů užívajících placebo a 0,5 % pacientů léčených
dupilumabem. V 52týdenní studii atopické dermatitidy CHRONOS u dospělých pacientů byly závažné
infekce hlášeny u 0,6 % pacientů užívajících placebo a 0,2 % pacientů léčených dupilumabem. Míra
výskytu závažných infekcí zůstala v dlouhodobé studii OLE
V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií astmatu nebyl pozorován nárůst celkové
incidence infekcí u pacientů léčených dupilumabem v porovnání s placebem. Ve 24týdenních
souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce hlášeny u 1,0 % pacientů léčených
dupilumabem a u 1,1 % pacientů užívajících placebo. V 52týdenní studii QUEST byly závažné
infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a 1,4 % pacientů užívajících placebo.

V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií CRSwNP nebyl pozorován nárůst
v celkovém výskytu infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V 52týdenní studii SINUS-52 byly
závažné infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a u 1,3 % pacientů užívajících
placebo.

V souhrnných bezpečnostních údajích z klinických studií PN nebyl pozorován nárůst v celkové
incidenci infekcí u dupilumabu v porovnání s placebem. V souhrnných bezpečnostních údajích byly
závažné infekce hlášeny u 1,3 % pacientů léčených dupilumabem a 1,3 % pacientů léčených
placebem.

V souhrnných bezpečnostních údajích ze studií EoE TREET infekcí u dupilumabu numericky vyšší souhrnných bezpečnostních údajích byly závažné infekce hlášeny u 0,5 % pacientů léčených
dupilumabem a 0 % pacientů užívajících placebo.

Imunogenita
Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje i u dupilumabu možnost vzniku imunogenity.

Odpovědi s tvorbou protilátek proti léčivu dopadem na expozici, bezpečnost nebo účinnost dupilumabu.

Přibližně u 5 % pacientů s atopickou dermatitidou, astmatem nebo CRSwNP, kteří dostávali
dupilumab 300 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo k rozvoji ADA proti dupilumabu. Přibližně 2 %
vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 2 % vykazovala přítomnost neutralizačních
protilátek. Podobné výsledky byly pozorovány u dospělých pacientů s PN, kteří dostávali dupilumab
300 mg Q2W po dobu 24 týdnů, u pediatrických pacientů dermatitidou, kteří dostávali buď dupilumab 200 mg Q2W, 200 mg Q4W nebo 300 mg Q4W po dobu
16 týdnů a u pacientů nebo 200 mg Q2W po dobu 52 týdnů. Podobné odpovědi ADA byly pozorovány u dospělých pacientů
s atopickou dermatitidou léčených dupilumabem v dlouhodobé studii OLE
Přibližně u 16 % dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou, kteří dostávali dupilumab 300 mg
nebo 200 mg Q2W po dobu 16 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; přibližně 3 %
vykazovala přetrvávající odpověď ADA a přibližně 5 % vykazovalo přítomnost neutralizačních
protilátek.

Přibližně u 9 % pacientů s astmatem, kteří dostávali dupilumab 200 mg Q2W po dobu 52 týdnů, došlo
k rozvoji protilátek proti dupilumabu. Přibližně 4 % vykazovala přetrvávající odpověď ADA a
přibližně 4 % vykazovala přítomnost neutralizačních protilátek.

Přibližně u 1 % pacientů s EoE, kteří dostávali dupilumab 300 mg QW nebo 300 mg Q2W po dobu
24 týdnů, došlo k rozvoji protilátek proti dupilumabu; 0 % pacientů vykazovalo přetrvávající odpověď
ADA a přibližně 0,5 % vykazovalo přítomnost neutralizačních protilátek.

Bez ohledu na věk nebo populaci byla přibližně až u 4 % pacientů zařazených do skupin s placebem
zjištěna pozitivita na protilátky proti dupilumabu. Přibližně 2 % vykazovala přetrvávající odpověď
ADA a přibližně 1 % vykazovalo přítomnost neutralizačních protilátek.

Méně než 1 % pacientů, kteří dostávali dupilumab ve schválených režimech, vykazovalo vysoké titry
ADA odpovědí spojené se sníženou expozicí a účinností. Kromě uvedeného byl zaznamenán jeden
pacient se sérovou nemocí a jeden s reakcí podobnou sérové nemoci vysokými titry ADA
Pediatrická populace

Atopická dermatitida

Dospívající Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii s 250 pacienty ve věku od 12 do 17 let se středně
těžkou až těžkou atopickou dermatitidou pacientů sledovaný do 16. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u
dospělých pacientů s atopickou dermatitidou.

Děti od ve věku od 6 do 11 let
Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena ve studii u 367 pacientů ve věku od 6 do 11 let s těžkou
atopickou dermatitidou sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve
studiích u dospělých a dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou.

Děti ve věku od 6 měsíců do 5 let
Bezpečnost dupilumabu při současném podávání TCS byla hodnocena ve studii u 161 pacientů ve
věku od 6 měsíců do 5 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, která zahrnovala
podskupinu 124 pacientů s těžkou atopickou dermatitidou dupilumabu při současném podávání TCS sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve studiích u dospělých a pediatrických pacientů ve věku
od 6 do 17 let s atopickou dermatitidou.

Atopická dermatitida na rukou a nohou
Bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 27 pediatrických pacientů ve věku od 12 do 17 let se
středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou na rukou a nohou dupilumabu sledovaný do 16. týdne byl u těchto pacientů podobný bezpečnostnímu profilu
pozorovanému ve studiích u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců se středně
těžkou až těžkou AD.

Astma

Dospívající Do 52týdenní studie QUEST bylo zařazeno celkem 107 dospívajících pacientů ve věku od 12 do 17 let
s astmatem. Bezpečnostní profil byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých
pacientů.

Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena u 89 dospívajících pacientů, kteří byli zařazeni
do otevřené prodloužené studie u pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem V této studii byli pacienti sledováni po dobu až 96 týdnů. Bezpečnostní profil dupilumabu ve studii
TRAVERSE odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích léčby astmatu
v délce trvání až 52 týdnů.

Děti ve věku od 6 do 11 let
U dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem účinek enterobióza hlášen u 1,8 % skupině s placebem. Všechny případy enterobiózy byly mírné až středně závažné a pacienti se
uzdravili po léčbě antihelmintiky bez nutnosti přerušení léčby dupilumabem.

U dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem byla eozinofilie v krvi ≥ 3 000 buněk/μl nebo považovaná zkoušejícím za nežádoucí účinek6,6 % ve skupinách s dupilumabem a 0,7 % ve skupině s placebem. Většina případů eozinofilie byla
mírná až středně závažná a nebyla spojena s klinickými příznaky. Tyto případy byly přechodné, s
postupem času se snižovaly a nevedly k přerušení léčby dupilumabem.

Dlouhodobá bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v otevřené prodloužené studii dětí ve věku od 6 do 11 let se středně těžkým až těžkým astmatem, které se dříve účastnily studie
VOYAGE. Z 365 pacientů, kteří vstoupili do studie EXCURSION, 350 pacientů dokončilo 52 týdnů
léčby a 228 pacientů dokončilo 104 týdnů kumulativní délky léčby EXCURSIONbezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotní studii léčby astmatu
EoE
Do studií TREET s EoE. Pozorovaný bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělých.

Dlouhodobá bezpečnost

Atopická dermatitida
Bezpečnostní profil dupilumabu + TCS sledovaný do 52. týdne odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému v 16. týdnu. Dlouhodobá
bezpečnost dupilumabu byla hodnocena v otevřené prodloužené studii u pacientů ve věku od 6 měsíců
do 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou dupilumabu u pacientů sledovaný do 52. týdne byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému
v 16. týdnu ve studiích AD-1526, AD-1652 a AD-1539. Dlouhodobý bezpečnostní profil dupilumabu
pozorovaný u dětí a dospívajících odpovídal bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých
pacientů s atopickou dermatitidou.

V multicentrické otevřené prodloužené bezpečnost opakovaných dávek dupilumabu u 2 677 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou
AD exponovaných dávce 300 mg týdně v délce trvání alespoň 260 týdnů. Dlouhodobý bezpečnostní profil pozorovaný v této studii po dobu až
let byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dupilumabu pozorovanému v kontrolovaných
studiích.

Astma
Bezpečnostní profil dupilumabu v 96týdenní dlouhodobé studii bezpečnosti bezpečnostnímu profilu pozorovanému v pivotních studiích léčby astmatu v délce trvání až 52 týdnů.

Bezpečnostní profil dupilumabu u dětí s astmatem ve věku od 6 do 11 let, které se zúčastnily
52týdenní dlouhodobé studie bezpečnosti pozorovanému v pivotní studii léčby astmatu
CRSwNP
Bezpečnostní profil dupilumabu u dospělých pacientů s CRSwNP sledovaný do 52. týdne odpovídal
bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24. týdnu.

Eozinofilní ezofagitida
Bezpečnostní profil dupilumabu sledovaný do týdne 52 byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu
pozorovanému ve 24. týdnu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.