Dasatinib sandoz

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE
Farmakodynamika
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je
silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 n. Váže se jak na
neaktivní, tak i na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v liniích leukemických buněk představujících varianty nemoci citlivé i
rezistentní na imatinib. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat rezistenci na
imatinib vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace
alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK) a overexprese genu
multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy ze skupiny SRC při subnanomolární
koncentraci.

In vivo při separátních experimentech s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi
chronické CML do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od
pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické i cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a
Ph+ ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a dále sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi byly
trvalé ve všech fázích CML i Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu. Jedna randomizovaná nekomparativní
studie byla provedena u pacientů v chronické fázi, u nichž selhala počáteční léčba imatinibem v dávce


400 nebo 600 mg. Zahajovací dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly
povoleny za účelem zlepšení účinku nebo řešení toxicity (viz bod 4.2).
Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně ve srovnání s imatinibem podávaným dvakrát denně. Dále pak
byla provedena jedna otevřená randomizovaná srovnávací studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na četnosti hematologických a cytogenetických odpovědí.
Stálost odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkazy klinického prospěchu dasatinibu.

Ve studiích bylo celkem hodnoceno 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 % ve věku
≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena u
pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo imatinibem v dávce 400 mg jednou denně.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi
(cCCyR) za 12 měsíců. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby
trvání odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení
MMR, přežití bez další progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti
zahrnovaly výskyt CCyR a výskyt celkové molekulární odpovědi (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do léčené skupiny: 259 s dasatinibem a 260 s imatinibem.
Základní charakteristiky obou skupin byly vyvážené s ohledem na věk (medián 46 let pro skupinu s
dasatinibem, resp. 49 pro skupinu s imatinibem; s 10 %, resp. 11 % pacientů ve věku ≥ 65 let), pohlaví
(ženy 44 %, resp. 37 %) a rasu (kavkazská 51 %, resp. 55 %; asijská 43 %, resp. 37 %). Před zahájením
léčby bylo v obou skupinách rozložení Hasfordova indexu obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s
dasatinibem, resp. 34 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 %, resp. 47 %; vysoké riziko 19 %,
resp. 19 %).
Minimální doba sledování byla 12 měsíců, 85 % pacientů randomizovaných do skupiny s dasatinibem a
81 % ze skupiny s imatinibem bylo léčeno léčbou první volby. Přerušení léčby během 12 měsíců v
důsledku progrese onemocnění nastalo u 3 % pacientů ze skupiny léčených dasatinibem a u 5 %
pacientů léčených imatinibem.

Po minimálním 60měsíčním sledování bylo stále léčeno léčbou první volby 60 % pacientů
randomizovaných do skupiny s dasatinibem a 63 % pacientů randomizovaných do skupiny s
imatinibem. Přerušení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění nastalo u 11 % pacientů
léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti znázorňuje tabulka 9. Statisticky významně větší část pacientů ve skupině
dasatinibu dosáhla potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi (cCCyR) ve srovnání s pacienty ve
skupině imatinibu během 12 měsíců léčby. Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými
podskupinami, které zahrnovaly rozdělení podle věku, pohlaví, Hasfordova indexu před zahájením
léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
dasatinib
n= imatinib
n= 260 p-hodnota
Odpověď (95% CI)
Cytogenetická odpověď ve měsících

cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p< 0,007*
cCCyRb 85,3 % (80,4-89,4) 73,5 % (67,7-78,7) ⎯
ve 24 měsících



a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou po
sobě jdoucích vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dní).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (v jakékoliv době) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 % na
mezinárodně uznávané škále stanovená metodou RQ-PCR ve vzorku periferní krve. Uvedeny jsou kumulativní
výskyty reprezentující minimální sledování ke specifickému časovému ohraničení.
* Nastaveno pro Hasfordův index a označuje statistickou významnost na dané hladině statistické významnosti. CI
= interval spolehlivosti
Po 60měsíčním sledování medián k dosažení cCCyR byl 3,1 měsíce ve skupině s dasatinibem a 5,měsíců ve skupině imatinibu u pacientů, u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi.
Medián k dosažení MMR po 60měsíčním sledování byl 9,3 měsíců ve skupině s dasatinibem a 15,cCCyRa 80,3 % 74,2 % ⎯
cCCyRb 87,3 % 82,3 % ⎯
ve 36 měsících
cCCyRa 82,6 % 77,3 % ⎯
cCCyRb 88,0 % 83,5 % ⎯
ve 48 měsících
cCCyRa 82,6 % 78,5 % ⎯
cCCyRb 87,6 % 83,8 % ⎯
v 60 měsících
cCCyRa 83,0 % 78,5 % ⎯
cCCyRb 88,0 % 83,8 % ⎯
Velká molekulární odpověďc
12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p< 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3-70,3) 50 % (43,8-56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1-74,7) 56,2 % (49,9-62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0-80,8) 62,7 % (56,5-68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8-81,5) 64,2 % (58,1-70,1) p=0, Poměr rizika (Hazard ratio (HR))
ve 12 měsících (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0-2,3) p< 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2-3,4) p< 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4-1,4) p< 0, ve 24 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22-1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34-2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55-1,10) ⎯
ve 36 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22-1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28-1,99) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53-1,11) ⎯
ve 48 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,45 (1,20-1,77) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26-1,91) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56-1,17) ⎯
v 60 měsících (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,46 (1,20-1,77) p=0,Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25-1,89) p<0,Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,

měsíců ve skupině imatinibu. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky ve 12, 24 a měsících.

Doba do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) je zobrazena graficky na obrázku 1. Doba do
dosažení MMR byla konzistentně kratší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty
léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby do dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplana-Meiera




SKUPINA # ODPOVÍDAJÍCÍ / # RANDOMIZOVANÍ POMĚR RIZIKA (95% CI)
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25 – 1,89)


Výskyt cCCyR ve 3 měsících (54 % u dasatinibu, resp. 30 % u imatinibu), v 6 měsících (70 %, resp. %), v 9 měsících (75 %, resp. 63 %), ve 24 měsících (80 % a 74 %), v 36 měsících (83 % a 77 %), ve měsících (83 % a 79 %) a v 60 měsících (83 % a 79 %) byl v souladu s primárním cílovým parametrem.
Výskyt MMR ve 3 měsících (8 % pro skupinu dasatinibu, resp. 0,4 % pro skupinu imatinibu), v měsících (27 %, resp. 8 %), v 9 měsících (39 %, resp. 18 %), ve 12 měsících (46 %, resp. 28 %), ve měsících (64 % a 46 %), ve 36 měsících (67 % a 55 %), ve 48 měsících (73 % a 60 %) a v 60 měsících
(76 % a 64 %) byl také v souladu s primárním cílovým parametrem.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 2. Hodnoty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.




Obrázek 2: Hodnoty MMR v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze 3 u
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML






Podíl pacientů, kteří dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,01 % (4-log snížení), byl vyšší ve
skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (54,1 % versus 45 %). Podíl pacientů, kteří
dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤0,0032 % (4,5-log snížení), byl vyšší ve skupině s dasatinibem
oproti skupině s imatinibem (44 % versus 34 %).

Hodnoty MR4,5 v průběhu času jsou zobrazeny graficky na obrázku 3. Hodnoty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem ve srovnání s pacienty léčenými imatinibem.




Obrázek 3: Hodnoty MR4,5 v průběhu času – Všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze 3 u
nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML




Výskyt MMR u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova indexu byl vyšší ve skupině
dasatinibu ve srovnání se skupinou imatinibu (nízké riziko: 90 %, resp. 69 %; střední riziko: 71 %, resp.
65 %; vysoké riziko: 67 %, resp. 54 %).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL 10 % ve měsících) více pacientů ve skupině dasatinibu (84 %) oproti skupině imatinibu (64 %). Pacienti s časnou
molekulární odpovědí měli nižší riziko přeměny, vyšší míru přežití bez progrese (PFS) a vyšší míru
celkového přežití (OS), viz tabulka 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině dasatinibu s BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % ve 3 měsících
Dasatinib n = Pacienti s BCR-ABL ≤ 10 %
ve 3 měsících
Pacienti s BCR-ABL >
10 % ve 3 měsících
Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Přeměna u pacientů v 60 měsících, n/N
(%)
6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Výskyt pacientů přežívajících bez
progrese (PFS) v 60 měsících (95%
CI)
92,0 % (89,6; 95,2) 73,8 % (52,0; 86,8)
Výskyt celkově přežívajících pacientů
v 60 měsících (95% CI)
93,8 % (89,3; 96,4) 80,6 % (63,5; 90,2)

Hodnoty OS v konkrétních časových bodech jsou zobrazeny graficky na obrázku 4. Hodnota OS byla
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli BCR-ABL úrovně ≤ 10 % po třech
měsících léčby, než u pacientů, kteří této úrovně nedosáhli.





Obrázek 4: “Landmark” analýza celkového přežití u dasatinibu při BCR-ABL úrovni (≤ 10%
nebo > 10%) po 3 měsících léčby ve studii fáze 3 nově diagnostikovaných pacientů s
chronickou fází CML






SKUPINA # ÚMRTÍ / # Land pacient MEDIÁN (95% CI) POMĚR RIZIKA (95% CI)
<10% 14/198 .(.-.)
<10% 8/37 .(.-.) 0,29 (0,12 – 0,69)


Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení leukocytů navzdory odpovídající terapii, ztráta
kompletní hematologické odpovědi (CHR), částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese do akcelerované
fáze nebo blastické krize, nebo úmrtí. Odhadovaný podíl pacientů přežívajících bez progrese (PFS) měsíců byl 88,9 % (CI: 84 % - 92,4 %) jak u skupiny dasatinibu, tak imatinibu. V 60 měsících přechod
do akcelerované fáze nebo do blastické nastal u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u
pacientů léčených imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadované procento přežití po 60 měsících bylo 90,% (CI: 86,6 % - 93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2 % - 92,8 %) u pacientů
léčených imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01, 95 % CI: 0,58–1,73, p= 0,9800) a
PFS (HR 1,00, 95 % CI: 0,58–1,72, p = 0,9998) u dasatinibu a imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo ukončení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, bylo pořadí BCR-ABL provedeno u těch pacientů, kde byly k dispozici krevní vzorky.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčených skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné ve skupině léčené
imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný proti mutaci T315I.

Chronická fáze CML – rezistence nebo intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních nebo intolerantních k imatinibu; primárním
cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

Studie 1
Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď do
skupiny k dasatinibu (70 mg dvakrát denně), nebo k imatinibu (400 mg dvakrát denně). Přeřazení do
alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky progrese nemoci nebo
intolerance, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním cílovým parametrem byla


velká cytogenetická odpověď (MCyR) za 12 týdnů. K dispozici jsou výsledky u 150 pacientů: 101 bylo
randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 do skupiny s imatinibem (všichni rezistentní na
imatinib). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců ve skupině s dasatinibem a měsíců ve skupině s imatinibem.

Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčení. Předchozí kompletní hematologická odpověď
(CHR) na imatinib byla dosažena u 93 % z celkové populace pacientů. Předchozí velká cytogenetická
odpověď (MCyR) na imatinib byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 29 %
pacientů ve skupině s imatinibem.
Střední délka léčby byla 23 měsíce u dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno po dobu
> 24 měsíců) a 3 měsíce u imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců).
Ve skupině s dasatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR) před přeřazením (cross-
over) 93 % pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo kompletní hematologickou odpověď (CHR)
před přeřazením 82 % pacientů.

V průběhu 3 měsíců došlo k velké cytogenetické odpovědi (MCyR) častěji ve skupině s dasatinibem (%) než ve skupině s imatinibem (29 %), přičemž u 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla hlášena
kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla kompletní
cytogenetická odpověď dosažena pouze u 8 % pacientů. Při delší léčbě a následném sledování (střední
délka 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 %
pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před přeřazením do druhé léčebné skupiny. Z pacientů,
kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg, dosáhlo MCyR 61 % pacientů v
rameni s dasatinibem a 50 % v rameni s imatinibem.
Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 1 rok, 92 % (95 %
CI: [85 % - 100 %]) u dasatinibu (CCyR 97 %, 95 % CI: [92 % - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých se MCyR udržela 18 měsíců, byl 90 %
(95% CI: [82% - 98%]) u dasatinibu (CCyR 94%, 95% CI: [87% - 100 %]) a 74 % (95 % CI: [49 % -
100 %]) u imatinibu (CCyR 100 %).

Podle Kaplan-Meierových odhadů byl podíl přežití pacientů bez progrese (PFS) 1 rok 91 %
(95 % CI: [85 % - 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95 % CI: [54 % - 91 %]) s imatinibem.
Podíl pacientů s přežitím bez progrese 2 roky byl 86 % (95 % CI: [78% - 93%]) ve skupině s
dasatinibem a 65 % (95 % CI: [43% - 87%]) s imatinibem.

Léčba selhala u celkem 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině s
imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese nemoci nebo převedení (cross-over) na jinou
léčbu (chybějící odpověď, intolerance zkoušeného léku atd.).

Výskyt velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle
RQ-PCR ve vzorcích periferní krve) byl před přeřazením do alternativní léčebné skupiny 29 % pro
dasatinib a 12 % pro imatinib.

Studie 2
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních nebo
intolerantních k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k závažné toxicitě,
která zabránila další léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních pacientů
a 99 intolerantních pacientů). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem po dobu více než 3 let. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem podstoupilo 35 %
pacientů předchozí cytotoxickou chemoterapii, 65 % předchozí léčbu interferonem a 10 % předchozí
transplantaci kmenových buněk. U 38 % pacientů byly zjištěny výchozí mutace, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Střední doba léčby dasatinibem byla 24 měsíce, přičemž 51 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR
byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních na imatinib a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu. V
průběhu minimálně 24 měsíců sledování (follow-up) pouze u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli velké
cytogenetické odpovědi (MCyR), došlo k progresi nemoci a nebylo dosaženo střední doby trvání


MCyR.

Podle Kaplan-Meierových odhadů u 95 % pacientů (95 % CI: [92 % - 98 %]) trvala MCyR 1 rok a u
88 % pacientů (95 % CI: [83 % a-93 %]) trvala MCyR 2 roky. Podíl pacientů, u kterých trvala CCyR
rok, byl 97 % (95 % CI: [94 % - 99 %]) a za 2 roky to bylo 90 % (95 % CI: [86 % - 95 %]). Celkem
42 % pacientů rezistentních na imatinib s žádnou předcházející MCyR na imatinib (n= 188) dosáhlo s
dasatinibem MCyR.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo velké cytogenetické odpovědi (MCyR) bylo dosaženo u pacientů, kteří
měli různé druhy BCR-ABL mutací spojených s rezistencí na imatinib kromě T315I. Výskyt MCyR za
roky byl podobný, ať už měli pacienti jakoukoli výchozí BCR-ABL mutaci (63 %), P-loop mutaci
(61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními na imatinib byl odhadovaný podíl PFS za 1 rok 88 % (95 % CI: [84 % -
92 %]) a 75 % (95 % CI: [69 % - 81 %]) za 2 roky. Mezi pacienty intolerantními k imatinibu byl
odhadovaný podíl PFS za 1 rok 98 % (95 % CI: [95% - 100%]) a 94% (95 % CI: [88% - 99%]) za
roky.
Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních na imatinib
a 74 % u pacientů netolerujících imatinib).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na imatinib. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 82 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 14 měsíců, přičemž 31 % pacientů
je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 46 %
(zhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů intolerantních nebo
rezistentních na léčbu imatinibem. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát
denně (99 rezistentních pacientů a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Střední doba od diagnózy do
zahájení léčby byla 48 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3,5 měsíce, přičemž 12 % pacientů
je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 68 %
(zhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi
CML nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní nebo rezistentní na předchozí léčbu imatinibem. Celkem
48 pacientům v lymfoidní blastické fázi CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (rezistentních pacientů a 6 intolerantních k imatinibu). Střední doba od diagnózy do zahájení léčby byla
28 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů jsou doposud léčeny po
dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců byl 50 %
(všech 22 léčených pacientů s CCyR). Kromě toho 46 pacientů s Ph+ ALL bylo léčeno dasatinibem
v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních a 2 intolerantní k imatinibu). Střední doba od diagnózy
do zahájení léčby byla 18 měsíců. Střední doba léčby dasatinibem byla 3 měsíce, přičemž
% pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi za 24 měsíců
byl 52 % (všech 25 léčených pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Je
pozoruhodné, že byla rychle dosažena velká hematologická odpověď (MaHR) (většinou do 35 dnů od
podání první dávky dasatinibu u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+
ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema

Chronická
(n= 387)
Akcelerovaná
(n= 174)
Myeloidní
blastická
(n= 109)
Lymfoidní
blastická
(n= 48)
Ph+ ALL
(n= 46)


Hematologická odpověďb (%)
MaHR (95% CI)
CHR (95% CI)
NEL (95% CI)
n/a
91 % (88-94)
n/a
64 % (57-72)
50 % (42-58)
14 % (10-21)
33 % (24-43)
26 % (18-35)
% (3-14)
35 % (22-51)
29 % (17-44)
% (1-17)
41 % (27-57)
35 % (21-50)
% (1-18)
Trvání MaHR (%; Kaplan-Meierovy odhady)
rok n/a 79 % (71-87) 71 % (55-87) 29 % (3-56) 32 % (8-56)
roky n/a 60 % (50-70) 41 % (21-60) 10 % (0-28) 24 % (2-47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57-67) 40 % (33-48) 34 % (25-44) 52 % (37-67) 57 % (41-71)
CCyR (95% CI) 54 % (48-59) 33 % (26-41) 27 % (19-36) 46 % (31-61) 54 % (39-69)
Přežití (%; Kaplan-Meierovy odhady)
Bez progrese
rok 91 % (88-94) 64 % (57-72) 35 % (25-45) 14 % (3-25) 21 % (9-34)
rok 80 % (75-84) 46 % (38-54) 20 % (11-29) 5 % (0-13) 12 % (2-23)
Celkem
rok 97 % (95-99) 83 % (77-89) 48 % (38-59) 30 % (14-47) 35 % (20-51)
roky 94 % (91-97) 72 % (64-79) 38 % (27-50) 26 % (10-42) 31 % (16-47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, kde jako zahajovací byla použita dávka 70 mg dvakrát denně. Viz bod
4.2 doporučená zahajovací dávka.
a Ve zvýrazněném fontu jsou uvedeny výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný průkaz leukemie (NEL).
CHR (chronická CML): Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné
blasty ani promyelocyty v periferní krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocyty v periferní krvi, < 20 %
basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
CHR (pokročilá CML/Ph+ ALL): WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥
100 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní krvi, blasty v kostní dření ≤ 5%, < 5% myelocytů
plus metamyelocytů v periferní krvi, < 20% basofilů v periferní krvi a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a ≤
100 000/mm3.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0 %-35 %). Velká
cytogenetická odpověď (MCyR) (0 %-35 %) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = konfideční interval; ULN = horní hranice normálního rozpětí.

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl plně vyhodnocen.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované fázi nebo v myeloidní blastické krizi
a pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované, otevřené studie pro zhodnocení účinnosti dasatinibu při podávání
jednou denně ve srovnání s podáváním dasatinibu dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí z
2letého a 7letého sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie 1
Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních na
imatinib. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u imatinib-
rezistentních pacientů. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání MCyR, přežití bez další
progrese a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních na imatinib, bylo
randomizováno do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně, mg dvakrát denně nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba léčby pro všechny dosud léčené pacienty s
minimálně 5letým sledováním (n=205) byla 59 měsíců (rozpětí 28–66 měsíců). Střední doba léčení byla
29,8 měsíců (rozpětí < 1–92,9 měsíců) pro všechny pacienty v 7letém sledování.


Účinnosti bylo dosaženo v rámci všech skupin léčených dasatinibem v režimu jednou denně, což
demonstruje porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s režimem dvakrát denně u primárního cílového
parametru účinnosti (rozdíl v MCyR 1,9 %; 95% interval spolehlivosti [-6,8 % - 10,6 %]); nicméně
léčebný režim 100 mg jednou denně ukázal zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.


Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: na imatinib rezistentní
nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CML (2leté výsledky)a
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): CHR (chronická CML):
Leukocyty (WBC) ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm3, žádné blasty ani promyelocyty v periferní
krvi, < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v periferní krvi, basofily v periferní krvi < 20 % a žádné
extramedulární postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0% Ph+ metafází) nebo parciální (> 0%–35%). Velká cytogenetická
odpověď (MCyR) (0%–35%) zahrnuje jak kompletní, tak i parciální odpovědi.
d Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL/kontrolní transkripce ≤ 0,1 % podle RQ-PCR
ve vzorcích periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii fáze III optimalizace dávkování: imatinib-
rezistentní nebo intolerantní pacienti, chronická fáze CMLa
Minimální doba sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární odpověď
Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Imatinib-rezistentní pacienti NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Imatinib-intolerantní pacienti NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Imatinib-rezistentní pacienti 88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Imatinib-intolerantní pacienti 97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72)
Imatinib-rezistentní pacienti 94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Imatinib-intolerantní pacienti 100 % (100; 100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené zahajovací dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, 30% zvýšení v Ph+
metafázích, potvrzené AP/BP onemocnění nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován na principu intent-to-treat a
pacienti byli sledování do příhod včetně následné léčby.
Všichni pacienti n=Imatinib-rezistentní pacienti n=Výskyt hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92% (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63% (56–71)
Imatinib-rezistentní pacienti 59% (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50% (42–58)
Imatinib-rezistentní pacienti 44% (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% CI)
Všichni pacienti 69% (58–79)
Imatinib-rezistentní pacienti 72% (58–83)



Podle Kaplan-Meierových odhadů byla část pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg jednou
denně, kteří udrželi MCyR 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88%-98%]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní na imatinib. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii pokročilé fáze CML a Ph+ ALL, byla primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib v dávce 140 mg jednou denně
nebo 70 mg dvakrát denně. Střední doba trvání léčby byla přibližně 6 měsíců (rozpětí 0,03–31 měsíců).

Skupina s režimem dávkování jednou denně demonstrovala porovnatelnou účinnost (noninferiorita) s
režimem dávkování dvakrát denně u primárního cílového parametru účinnosti (rozdíl v MaHR 0,8 %;
95 % interval spolehlivosti [-7,1 % - 8,7 %]); nicméně léčebný režim 140 mg jednou denně ukázal
zlepšení bezpečnosti a snášenlivosti. Výskyt odpovědi je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii optimalizace dávkování fáze III: pokročilá fáze CML a
Ph+ ALL (2leté výsledky)a
Akcelerovaná
(n= 158)
Myeloidní blastická
(n= 75)
Lymfoidní blastická
(n= 33)
Ph+ALL
(n= 40)
MaHRb
(95% CI)
66 %
(59-74)
28 %
(18-40)
42 %
(26-61)
38 %
(23-54)
CHRb
(95% CI)
47 %
(40-56)
17 %
(10-28)
21 %
(9-39)
33 %
(19-49)
NELb
(95% CI)
19 %
(13-26)
11 %
(5-20)
21 %
(9-39)
%
(1-17)
MCyRc
(95% CI)
39 %
(31-47)
28 %
(18-40)
52 %
(34-69)
70 %
(54-83)
CCyR
(95% CI)
32 %
(25-40)
17 %
(10-28)
39 %
(23-58)
50 %
(34-66)
a Výsledky získané při doporučené zahajovací dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádné známky leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm3, trombocyty ≥ 100 000/mm3, žádné blasty ani
promyelocyty v periferní krvi, blasty kostní dřeně ≤ 5%, < 5% myelocytů plus metamyelocytů v periferní
krvi, basofily v periferní krvi < 20%, a žádné extramedulární postižení.
NEL: stejná kritéria jako pro CHR, ale ANC ≥ 500/mm3 a < 1 000/mm3, nebo trombocyty ≥ 20 000/mm3 a
≤ 100 000/mm3.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0% Ph+ metafáze), tak parciální (> 0%-35%) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní limit normálního rozsahu.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně střední doba trvání MaHR
a střední doba celkového přežití nebyla dosažena, ale medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 8 měsíců; střední doba PFS byla 4 měsíce; střední doba celkového přežití byla 8 měsíců.
U pacientů v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba
trvání MaHR 5 měsíců; střední doba PFS byla 5 měsíců, střední doba celkového přežití byla 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byla střední doba trvání MaHR 5 měsíců;
střední doba PFS byla 4 měsíce, střední doba celkového přežití byla 7 měsíců.



Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v
otevřené, nerandomizované studii fáze I se stoupajícími dávkami a v otevřené nerandomizované studii
fáze II, 84 pacientů (výhradně z fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze
studie fáze I a 29 z fáze II) bylo rezistentních nebo netolerovalo předchozí léčbu imatinibem. Devadesát
sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno dasatinibem tablety 60 mg/m2 jednou denně
(maximální dávka 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou povrchu těla (BSA=body surface
area). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Hlavní cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), hlavní
cytogenetická odpověď (MCyR) a hlavní molekulární odpověď (MMR). Výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP Kumulativní odpověď v
průběhu minimálního sledovacího období

3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově 43,1% 66,7% 96,1% 96,1%
diagnostikováno
(n = 51)a
(29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Před imatinibem 45,7% 71,7% 78,3% 82,6%
(n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)
Nově 60,8% 90,2% 98,0% 98,0%
diagnostikováno
(n = 51)a
(46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
Před imatinibem 60,9% 82,6% 89,1% 89,1%
(n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově 7,8% 31,4% 56,9% 74,5%
diagnostikováno
(n = 51)a
(2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
Před imatinibem 15,2% 26,1% 39,1% 52,2%
(n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP užívající perorální tablety
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II rezistentní nebo netolerující imatinib s CML-CP užívající
perorální tablety

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimálně 7 let sledování u 17 pacientů s rezistencí nebo
intolerancí na imatinib s CML-CP byl medián PFS 53,6 měsíců a míra OS byla 82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byla u 51 pacientů s nově diagnostikovanou
CML-CP 24měsíční míra PFS 94,0 % (82,6; 98,0), a 81,7 % (61,4; 92,0) u 29 pacientů s CML-CP s
rezistencí/intolerancí na imatinib. Po 24 měsících sledování byla OS u nově diagnostikovaných pacientů
100 %, a 96,6 % u pacientů resistentních nebo intoleratních na imatinib. V pediatrické studii fáze II
jeden nově diagnostikovaný pacient a 2 rezistentní nebo intolerantní na imatinib postoupili do blastické
fáze CML.



Bylo zde 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali dasatinib prášek
pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m2. Tato dávka představuje o 30 % nižší expozici ve srovnání s
doporučenou dávkou. U těchto pacientů byly CCyR 87,9 % [95% CI: (71,8-96,6)] a MMR 45,5 % [95%
CI: (28,1-63,6)] po 12 měsících.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěné mutace: T315A, E255K a F317L. Nicméně E255K a F317L byly také zjištěny před
zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny žádné
mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické historicky kontrolované studii fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m2 v kontinuálním dávkovacím
režimu po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo výhradně
tablety dasatinibu a 24 pacientů dostalo alespoň jednou dasatinib prášek pro perorální suspenzi, z nichž
dostávalo výhradně dasatinib prášek pro perorální suspenzi. Základní chemoterapeutický režim byl
stejný, jaký byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (standardní vícesložková chemoterapie).
Primárním parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příhody (EFS), což odpovídalo 65,5% (55,5;
73,7).

Výskyt nepřítomnosti minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí Ig/TCR
přestavby byl 71,7 % do ukončení konsolidace u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt
založen na 85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, činil odhad 89,4 %. Výskyt
nepřítomnosti MRD byl na konci indukce a konsolidace 66,0 %, resp. 84,0 % (měřeno průtokovou
cytometrií).