Daltex

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
DALTEX obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se mechanismem účinku, aby došlo ke
zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem 2. typu: vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů
buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.
Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním inhibitorem
enzymu dipeptidyl-peptidázy-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížením produkce endogenní
glukózy v játrech.
Farmakodynamické účinky
Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like-peptid-1, peptid podobný glukagonu 1) a GIP (glukózo-
dependentní inzulinotropní polypeptid).
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, a to nalačno i po jídle.
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50–100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované potravinové toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií)
vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu ani nesnižuje hladiny glukózy.
Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením
glykemie.
Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě
vildagliptinem pozorován.
Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální, tak i postprandiální
glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani nezvyšuje hmotnost.
Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
• ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace glukózy
v periferních tkáních
• zpomalením absorpce glukózy ze střeva
Metformin, působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a zvyšuje
transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a GLUT-4).
U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na jeho vliv na glykemii.
To bylo u terapeutických dávek prokázáno v kontrolovaných, střednědobých a dlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolů.
Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý přínos
intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem mellitem typu 2. Analýza výsledků
u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
• signifikantní snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem mellitem ve
skupině pacientů s metforminem (29,8 příhod/1000 pacientů za rok) ve srovnání se samotnou
dietou (43,3 příhod/1000 pacientů za rok), p=0,0023 a proti kombinovaným skupinám léčeným
monoterapií derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem (40,1 příhod/1000 pacientů a rok),
p=0,• signifikantní snížení absolutního rizika mortality související s diabetem mellitem: metformin
7,5 příhod/1000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1000 pacientů a rok, p=0,• signifikantní snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 pacientů
a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti kombinovaným
skupinám léčeným monoterapií deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinu 18,9 příhod/pacientů a rok (p=0,021)
• signifikantní snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientů
a rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů a rok (p=0,01).
Klinická účinnost a bezpečnost
Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během monoterapie
metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dodatečnému statisticky signifikantnímu snížení průměru
HbA1c ve srovnání s placebem (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu 50 mg a 1,1 % po
dávce vildagliptinu 100 mg). Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení HbA1c o ≥0,7 % oproti
výchozí hodnotě byl statisticky signifikantně vyšší v obou skupinách léčených vildagliptinem plus
metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala metformin plus placebo (20 %).
Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení z výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu
a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon přidaný k metforminu
byl pozorován průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří
užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den - průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu
a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou
s glimepiridem (16,2 %). V době hodnocení při ukončení studie (po 2 letech) byl HbA1c v obou
léčebných skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu
hypoglykemií přetrvávaly.
V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (dávka
metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při přidání
gliklazidu k metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické
non-inferiority (95% CI -0,11–0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg
v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.
V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu
s metforminem (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg
dvakrát denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů.
Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvakrát denně snížily HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin
50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin mg dvakrát denně o -1,09 % z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný
u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci
s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci
s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem
korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek),
při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání metforminu (n=173).
Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové
populaci bylo placebem korigované průměrné snížení -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty
HbA1c 8,8 %. V podskupinách léčených inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem
korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu
hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % ve skupině
s placebem. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný přírůstek tělesné hmotnosti (+0,kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek tělesné hmotnosti (-0,7 kg).
V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky
významně větší než u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem (22,9 %) než ve skupině s placebem (22,9 % oproti
29,6 %).
Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala,
že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům.
Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE

- Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody
nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu v porovnání s kombinovanými
aktivními komparátory a placebem [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,1,11)]. MACE se objevily u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7102 (1,%) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné
zvýšení rizika (podobné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční
selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI
0,68–1,70).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem
mellitem typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).