Clarithromycin tillomed

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin Tillomed 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje clarithromycinum 500 mg (jako clarithromycini lactobionas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Clarithromycin Tillomed je indikován u dospělých a dospívajících od 12 let.
Clarithromycin Tillomed je indikován vždy, když je nutná parenterální léčba infekcí způsobených
citlivými organismy za následujících podmínek:

• infekce dolních cest dýchacích, například akutní a chronická bronchitida a pneumonie (viz
body 4.4 a 5.1 týkající se testování citlivosti)
• zánět vedlejších nosních dutin a zánět hltanu
• infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel) (viz body 4.4 a 5.týkající se testování citlivosti).

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibakteriálních léčivých
přípravků.

4.2. Dávkování a způsob podávání

Dávkování

Intravenózní terapie se může podávat po dobu 2 až 5 dnů u velmi nemocného pacienta a má se
vyměnit za perorální terapii klarithromycinem kdykoliv je to možné dle rozhodnutí lékaře.

Dospělí: Doporučené dávkování přípravku Clarithromycin Tillomed je 1 g denně, rozdělené do dvou
500 mg dávek, odpovídajícím způsobem naředěným dle níže uvedeného popisu.

Dospívající starší 12 let: jako dospělí.

Děti mladší než 12 let: Použití přípravku Clarithromycin Tillomed se nedoporučuje pro děti mladší
než 12 let. Použijte klarithromycin ve formě suspenze.



Starší pacienti: Stejně jako dospělí.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou ledvin, kteří mají clearance kreatininu nižší než ml/min má dávka klarithromycinu snížena na jednu polovinu normální doporučené dávky.

Způsob podání
Pouze pro intravenózní podání.
Návod k rekonstituci/ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiná makrolidová antibiotika nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů (ergotaminu a dihydroergotaminu) je
kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu (viz bod 4.5).

Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Souběžné podávání klarithromycinu a perorálně podávaného midazolamu je kontraindikováno (viz
bod 4.5).

Souběžné podávání klarithromycinu a kteréhokoliv z následujících léčiv je kontraindikováno:
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT
intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsade de pointes (viz
body 4.4 a 4.5).

Clarithromycin Tillomed se nesmí podávat pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu
(kongenitální nebo dokumentované získané prodloužení QT) nebo komorovou srdeční arytmií, včetně
torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Souběžné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno.

Clarithromycin Tillomed se nesmí používat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny),
které jsou rozsáhle metabolizovány enzymem CYP3A4 (lovastatinem nebo simvastatinem),
v důsledku zvýšeného rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Stejně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4 se nesmí přípravek Clarithromycin Tillomed používat
u pacientů užívajících kolchicin (viz body 4.4 a 4.5).

Clarithromycin Tillomed se nemá podávat pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy
(hypokalemie nebo hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení intervalu QT).

Clarithromycin Tillomed se nesmí používat u pacientů, kteří trpí těžkým selháním jater v kombinaci s
poruchou funkce ledvin.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékař nemá předepisovat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného posouzení přínosů a rizik, a
to zejména v průběhu prvních tří měsíců těhotenství (viz bod 4.6).

Porucha funkce ledvin:
Klarithromycin je metabolizován především játry. Proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání
tohoto antibiotika pacientům s poruchou funkce jater.



Je třeba opatrnosti při podávání klarithromycinu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater:
U klarithromycinu byla hlášena jaterní dysfunkce, včetně zvýšených jaterních enzymů,
a hepatocelulární a nebo cholestatické hepatitidy, se žloutenkou nebo bez ní. Tato jaterní dysfunkce
může být závažná a je obvykle reverzibilní. Byly hlášeny případy fatálního jaterního selhání (viz bod
4.8). Někteří pacienti mohli trpět preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli užívat jiné
hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají zastavit léčbu a
kontaktovat svého lékaře, pokud se objeví známky a příznaky jaterního onemocnění, jako jsou
anorexie, žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo bolestivost břicha.
Pseudomembranozní kolitida:
Pseudomembranozní kolitida byla hlášena u téměř všech antibakteriálních látek, včetně makrolidů, a
mohou být v rozsahu závažnosti od mírné po život ohrožující. Průjem spojený s bakterií Clostridiodes
difficile (CDAD) byl hlášený při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně klarithromycinu a
závažnost může být od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění
normální flóru v tlustém střevě, což může vést k přerůstání bakterií C. difficile. CDAD je třeba
zvažovat u všech pacientů, u kterých se vyskytne průjem po léčbě antibiotiky. Je třeba odebrat
důkladnou anamnézu, protože se u CDAD vyskytly zprávy, že se může objevit během dvou měsíců po
podávání antibakteriálních přípravků. Proto je třeba zvážit ukončení podávání klarithromycinu bez
ohledu na indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Je třeba se vyhnout
léčivým přípravkům inhibujícím peristaltiku.

Kolchicinu:
Po uvedení na trh se vyskytly zprávy o toxicitě kolchicinu při souběžném použití klarithromycinu a
kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U
některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a
kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je třeba opatrnosti při souběžné podávání klarithromycinu a benzodiazepinů, jako jsou triazolam a
intravenózně nebo orálně podávaný midazolam (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární příhody:
Při léčbě makrolidy včetně klarithromycinu bylo pozorováno prodloužení QT intervalu, které odráží
účinky na repolarizaci srdce a zvyšuje riziko rozvoje srdeční arytmie a torsades de pointes (viz bod
4.8). Vzhledem ke zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu a komorových arytmií (včetně torsades
de pointes) je použití klarithromycinu kontraindikováno: u pacientů užívajících astemizol, cisaprid,
domperidon, pimozid a terfenadin; u pacientů s hypokalemií; a u pacientů s anamnézou prodloužení
QT nebo komorové srdeční arytmie (viz bod 4.3).

Klarithromycin by měl být dále používán s opatrností v následujících případech:
• Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, závažnou srdeční insuficiencí, poruchami vedení nebo
klinicky relevantní bradykardií.
• Pacienti současně užívající jiné léčivé přípravky spojené s prodloužením QT než ty, které jsou
kontraindikovány
Epidemiologické studie hodnotící riziko nežádoucích kardiovaskulárních důsledků s makrolidy
ukázaly variabilní výsledky. Některé observační studie identifikovaly vzácné krátkodobé riziko
arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy včetně klarithromycinu.
Tyto nálezy je třeba srovnat s přínosy léčby, pokud se předepisuje klarithromycin.

Pneumonie: Vzhledem k rozvíjející se rezistenci bakterie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je
důležité, aby bylo při předepisování klarithromycinu u komunitní pneumonie provedeno testování
citlivosti. V případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin používat v kombinaci s dalšími
vhodnými antibiotiky.



Infekce kůže a měkkých tkání mírného až středního stupně: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny
bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba mohou být rezistentní na
makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti. V případech, kdy nemohou být
použita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být léčivým přípravkem první volby jiná
antibiotika, jako například klindamycin. V současnosti se považují makrolidy za účinné pouze u
některých infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené bakterií Corynebacterium
minutissimum, acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné používat léčbu penicilinem.

V případě závažné akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou anafylaxe, závažné kožní nežádoucí reakce
(SCAR) (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza [AGEP], Stevensův – Johnsonův
syndrom, toxická epidermální nekrolýza a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky
[DRESS]), se má terapie klarithromycinem okamžitě ukončit a má se okamžitě zahájit odpovídající
léčba.

Klarithromycin má být používán s opatrností při současném podávání s léčivy, které indukují enzymy
cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Souběžné použití klarithromycinu s lovastatinem nebo
simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Zvýšená opatrnost je nutná při předepisování
klarithromycinu s jinými statiny. Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů dostávajících
klarithromycin a statiny. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

V situacích, kdy se souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se
předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na
metabolismu CYP3A4 (např. fluvastatin). (viz bod 4.5).

Perorální a antidiabetika/inzulin: Souběžné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (např.
deriváty sulfonylurey) anebo inzulinu může vést k výrazné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé
monitorování hladiny glukózy (viz bod 4.5).

Perorální antikoagulancia: Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního
normalizovaného poměru (INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván
současně s warfarinem (viz bod 4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu,
kdy pacienti dostávají klarithromycin a perorální antikoagulancia.

Při současném podávání klarithromycinu a přímo působících perorálních antikoagulancií, jako
jsou dabigatran, rivaroxaban a apixaban, je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení
(viz bod 4.5) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Superinfekce:
Dlouhodobé užívání může, stejně jako u jiných antibiotik, vést ke kolonizaci zvýšeným počtem
necitlivých bakterií a plísní. Pokud se objeví superinfekce, má být zahájena vhodná léčba.

Zkřížená rezistence:
Pozornost je třeba věnovat možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými
makrolidovými léčivými přípravky, a také linkomycinem a klindamycinem.

Pomocné látky:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 1 injekční lahvičce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových
interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin:



Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně.
To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace
komor a arytmie typu torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali
klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám
terfenadinu, což bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu,
komorová tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému
zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nevedlo
ke klinicky detekovatelnému účinku. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání
astemizolu a ostatních makrolidů.

Námelové alkaloidy
Postmarketingové zprávy ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní toxicitou námelových alkaloidů charakterizovanou
vazospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné
podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně),
byla po perorálním podání midazolamu zvýšena AUC midazolamu 7krát. Současné podávání
perorálního midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Souběžné používání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3.), protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 a souběžná léčba s klarithromycinem
zvyšuje jejich koncentraci v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy. Zprávy o
rhabdomyolýze byly hlášeny u pacientů dostávajících klarithromycin souběžně s těmito statiny. Pokud
není možné vyhnout se léčbě klarithromycinem, musí být terapie lovastatinem nebo simvastatinem
během léčby přerušena.

Zvýšená opatrnost je třeba při předepisování klarithromycinu se statiny. V situacích, kdy se
souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší
registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu
CYP3A4 (např. fluvastatin). Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

Lomitapidu
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému
výraznému zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčivé přípravky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital, třezalka), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit
subterapeutické hladiny klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné
monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice
CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní informace o přípravku pro podaný induktor
CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a
snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.
U následujících léčiv je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího
klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní
léčbu.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin


Silné induktory metabolického systému cytochromu P450 jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin mohou urychlit metabolismus klarithromycinu, a tím snížit plazmatickou hladinu
klarithromycinu, zatímco se zvýší hladina 14-OH-klarithromycinu, což je metabolit, který je také
mikrobiologicky aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen
během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů.

Etravirin
Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena, avšak koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-
klarithromycinu se zvýšila. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti
komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková účinnost proti tomuto patogenu změněna,
a proto mají být při léčbě MAC zváženy alternativy klarithromycinu.

Flukonazol
Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu
v ustáleném stavu (Cmin) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 %, respektive o 18 %. Koncentrace
aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly souběžným podáváním
flukonazolu významně ovlivněny. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání ritonaviru v dávce 200 mg každých osm
hodin a klarithromycinu v dávce 500 mg každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu
klarithromycinu. Při souběžném podávání ritonaviru se Cmax klarithromycinu zvýšila o 31 %, Cmin se
zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 %. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby OH-klarithromycinu. Z důvodu velkého terapeutického okna klarithromycinu nemá být nutné
snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s postižením ledvin má být však
zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu
snížena o 50 %. U pacientů s CLCR < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky
klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobné úpravy dávky je nutno zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, kdy je ritonavir používán
k potencování farmakokinetického účinku jiných nhibitorů HIV proteázy, včetně atazanaviru a
sachinaviru (viz níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce založené na CYP3A

Současné podávání klarithromycinu, který je inhibitorem CYP3A, a léčivého přípravku primárně
metabolizovaného CYP3A, může být spojeno se zvýšením koncentrací léčivého přípravku, které by
mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky souběžně užívaného léčivého přípravku.

Použití klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů užívajících substráty CYP3A astemizol,
cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin kvůli riziku prodloužení QT intervalu a srdečních arytmií,
včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz body 4.3 a 4.4).

Použití klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálním midazolamem,
inhibitory HMG CoA reduktázy metabolizovanými hlavně prostřednictvím CYP3A4 (např.
lovastatinem a simvastatinem), kolchicinem, tikagrelorem a ranolazinem (viz bod 4.3).

Je nutná opatrnost, pokud je klarithromycin podáván současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je
známo, že jsou substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní
rozpětí (např. karbamazepin) a/nebo je substrát značně metabolizován tímto enzymem. Je možné
zvážit úpravu dávkování a u pacientů, kteří současně užívají klarithromycin, je třeba pečlivě sledovat
sérové koncentrace léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A. Léčivé přípravky nebo
třídy léčivých přípravků, o nichž je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizovány stejným


izoenzymem CYP3A, zahrnující (ale tento seznam není úplný) alprazolam, karbamazepin, cilostazol,
cyklosporin, disopyramid, ibrutinib, methylprednisolon, midazolam (intravenózně), omeprazol,
perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypická antipsychotika (např.
kvetiapin), chinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus triazolam a vinblastin.

Léčivé přípravky s interakcí podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci
systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát.

Antiarytmika

Po uvedení klarithromycinu na trh byly hlášeny případy arytmie typu torsades de pointes vyskytující
se při souběžném používání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při souběžném podávání
klarithromycinu s těmito léčivými látkami je třeba monitorovat záznamy EKG s ohledem na
prodloužení QT intervalu. V průběhu léčby klarithromycinem mají být sledovány sérové hladiny
chinidinu a disopyramidu.

Po uvedení na trh se objevily zprávy o případech hypoglykemie při souběžném podávání
klarithromycimu a disopyramidu. Proto je třeba při souběžném podávání klarithromycinu a
disopyramidu třeba monitorovat hladiny glukózy v krvi.

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp. Při
současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým
rizikem krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Perorální antidiabetika nebo inzulin

V případě určitých antidiabetik, jako jsou nateglinid a repaglinid, může být zapojena inhibice enzymu
CYP3A4 působením klarithromycinu a mohla by při souběžném podávání způsobit hypoglykemii. Je
doporučeno důkladné monitorování hladiny glukózy.

Omeprazol

Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně)
zdravým dospělým subjektům. Při souběžném podávání klarithromycinu byly zvýšené plazmatické
koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu (Cmax, AUC0-24 a t1/2 zvýšené o 30 %, 89 %, resp. 34 %).
Průměrné 24hodinové žaludeční pH bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud
byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je alespoň zčásti metabolizován CYP3A a enzym CYP3A
může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinem. Souběžné podávání klarithromycinu se
sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení expozice inhibitoru
fosfodiesterázy. Má se zvážit redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, pokud jsou tato
léčiva podávána společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin

Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně silnému, ale statisticky významnému (p≤ 0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léčivých
přípravků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky.

Tolterodin



Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P(CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta
prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší
sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být v populaci slabých metabolizérů
CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.

Benzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam)

Pokud je midazolam podáván souběžně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla po
intravenózním podání midazolamu AUC midazolamu zvýšena 2,7-krát. Pokud je intravenózní
midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo
možné provést úpravu dávky. Podání midazolamu orální cestou, kterou by mohl obejít presystémovou
eliminaci léčivého přípravku, pravděpodobně způsobí podobnou interakci, jaká se pozoruje po
intravenózním podání midazolamu než po perorálním podání. Stejná opatření se vztahují také na jiné
benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a
alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.
Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu
hlášeny případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např.
somnolence a zmatenost). Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený
farmakologický vliv na CNS.

Ostatní lékové interakce

Kolchicin

Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P-glykoproteid (Pgp). Je známo, že
klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají
společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice
kolchicinu. (viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin

Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér, tzv. P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu
je známo, že inhibuje Pgp. Jsou-li klarithromycin a digoxin podávány společně, inhibice Pgp
klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Při sledování po uvedení na trhu byly také
hlášeny zvýšené koncentrace digoxinu v séru u pacientů užívajících klarithromycin a digoxin
současně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující
potenciálně fatální arytmie. Při současném používání digoxinu a klarithromycinu má být u pacientů
pečlivě monitorována sérová koncentrace digoxinu.

Zidovudin

Souběžné perorální podávání klarithromycinu ve formě tablet a zidovudinu dospělým pacientům
infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Vzhledem k tomu,
že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně perorálně podávaného zidovudinu, může
být této interakci zabráněno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný
4hodinový interval mezi každou dávkou. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických
pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo
dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván
prostřednictvím intravenózní infuze.

Fenytoin a valproát

Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu,
s léčivými přípravky, které nejsou metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). U těchto


léčivých přípravků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně
s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice OH-klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu velkého terapeutického okna
klarithromycinu nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka
klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky
klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteázy.

Blokátory vápníkového kanálu

Při souběžném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciového kanálu metabolizovaných CYP3A(např. verapamil, amlodipin, diltiazem) se doporučuje obezřetnost kvůli riziku hypotenze. Plazmatické
koncentrace klarithromycinu a také blokátorů kalciového kanálu se mohou zvyšovat v důsledku
interakce. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávají
klarithromycin a verapamil souběžně.

Itrakonazol

Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové
interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může
zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti používající itrakonazol a klarithromycin
současně mají být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého
farmakologického účinku.

Sachinavir

Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru
(měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu AUC a
hodnotám Cmax sachinaviru, které byly o 177 % resp. 187 % vyšší než hodnoty, které byly
zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší,
než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léčivých přípravků po
omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky.
Pozorování z lékových interakčních studií s použitím lékové formy měkké tobolky nemusí být
reprezentativní pro účinky pozorované při užití sachinaviru ve formě tvrdých tobolek . Pozorování
z lékových interakčních studií provedených se samotným sachinavirem nemusí být reprezentativní pro
účinky pozorované při léčbě sachinavirem s ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván souběžně
s ritonavirem, je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5: Ritonavir).

Pacientky užívající perorální antikoncepci by měli být upozorněny, že pokud dojde k průjmu, zvracení
nebo intermenstruačnímu krvácení, existuje možnost selhání antikoncepce.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství nebyla stanovena. Na základě rozdílných
výsledků získaných ze studií na zvířatech zkušeností u člověka nelze vyloučit možnost nežádoucích
účinků na embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici klarithromycinu během


prvního a druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu ve srovnání se
situací, kdy ve stejném období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána jiná antibiotika.
Dostupné epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání makrolidů včetně
klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.

Proto se nedoporučuje užívání během těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů oproti riziku (viz bod
5.3).

Kojení

Bezpečnost klarithromycinu pro použití během kojení kojenců nebyla stanovena. Klarithromycin se
vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě, které je výhradně
kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu, (v přepočtu na kg tělesné
hmotnosti).

Fertilita

Studie fertility na potkanech neprokázaly žádné škodlivé účinky (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Potenciál
vzniku závratě, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v
úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější a časté nežádoucí účinky související s léčbou klarithromycinem pro populaci dospělých a
pediatrické populace zahrnují bolesti břicha, průjem, nauzeu, zvracení a změny chuti. Tyto nežádoucí
reakce jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem
makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8).

Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků
během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí.

b. Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po
uvedení na trh u klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální
suspenzi, prášku pro injekční roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s modifikovaným
uvolňováním.

Reakce považované za alespoň pravděpodobně související s klarithromycinem, jsou uvedeny dle
systému orgánových tříd a frekvence pomocí následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥1/100 až < 1/10)
méně časté (≥1/1 000 až < 1/100)
Není známo (nežádoucí reakce na základě zkušeností po uvedení na trh, nelze odhadnout
z dostupných údajů).

V každé skupině frekvencí jsou uvedeny nežádoucí účinky v pořadí podle klesající závažnosti, pokud
bylo možné závažnost zhodnotit.
Frekvence


Třída
orgánových
systémů

Velmi
časté
(≥1/10)
Časté
(≥1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až <1/100)
Není známo*
(z dostupných
údajů nelze určit)
Infekce a
infestace
Flegmóna1, kandidóza,
gastroenteritida2,
infekce3, vaginální
infekce
Pseudomembranózní
kolitida, erysipel
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie,
neutropenie4,
thrombocytemie3,
eozinofílieAgranulocytóza,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktoidní reakce1,
hypersenzitivita
Anafylaktická
reakce, angioedém
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie, snížená chuť k
jídlu

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost, nervozita3 Psychotické
poruchy,
zmatenost5,
depersonalizace,
deprese,
dezorientace,
halucinace,
abnormální sny,
mánie
Poruchy
nervového
systému:
Dysgeuzie,
bolest hlavy
Ztráta vědomí1,
dyskineze1, závrať,
somnolence7, tremor
Konvulze, ageuzie,
parosmie, anosmie,
parestezie
Poruchy ucha a
labyrintu:
Vertigo, porucha sluchu,
tinitus
Hluchota
Srdeční poruchy Srdeční zástava1,
fibrilace síní1,
elektrokadiogram s
prodloužením QT,
extrasystoly1, palpitace
Torsades de pointes,
komorová
tachykardie,
fibrilace komor
Cévní poruchy Vazodilatace1 Krvácení
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Astma1, epistaxe2, plicní
embolie
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
zvracení,
dyspepsie,
nauzea, bolest
břicha
Ezofagitida1,
gastroezofageální reflux2,
gastritida, proktalgie2,
stomatitida, glositida,
abdominální distenze4,
zácpa, sucho
v ústech, říhání,
flatulence
Akutní
pankreatitida, změna
barvy jazyka, změna
barvy zubů
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
hodnoty testů
jaterních
funkcí
Cholestáza4, hepatitida4,
zvýšení
alaninaminotransferázy,
zvýšení
aspartátaminotransferázy,
zvýšení gamma-
Jaterní selhání,
hepatocelulární
ikterus


glutamyltransferázyPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
hyperhidróza
Bulózní dermatitida1,
pruritus, urtikarie,
makulopapulární
vyrážkaZávažné kožní
nežádoucí reakce
(SCAR) (např.
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP),
Stevensův-
Johnsonův syndrom,
toxická epidermální
nekrolýza, léková
vyrážka s eozinofilií
a systémovými
příznaky (DRESS)),
akné
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy3,
muskuloskeletální
ztuhlost1, myalgieRhabdomyolýza2,6,
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi1,
zvýšení hladiny
močoviny v krviRenální selhání,
instersticiální
nefritida
Celkové poruchy
a lokální reakce v
místě aplikace
Flebitida v
místě
injekceBolesti v místě
injekce1, zánět
v místě
injekceMalátnost4, pyrexie3,
astenie, bolest na hrudi4,
zimnice4, únava
Vyšetření Abnormální poměr
albuminu a globulinu1,
zvýšení hladiny alkalické
fosfatázy v krvi4, zvýšení
hladiny
laktátdehydrogenázy v
krviZvýšení
mezinárodního
normalizovaného
poměru, prodloužení
protrombinového
času, abnormální
barva moči
Nežádoucí lékové reakce s hlášené pouze pro prášek pro koncentrát pro injekční roztok
2Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety se prodlouženým uvolňováním
Nežádoucí lékové reakce udávané pouze pro granule pro perorální suspenzi
4Nežádoucí lékové reakce hlášené pouze pro tablety se okamžitým uvolňováním
5,6 viz bod c)

* Vzhledem k tomu, že jsou reakce hlášeny dobrovolně z populace nejasné velikosti, není vždy možné
spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo stanovit kauzální vztah s expozicí lékům. Expozice pacienta
se odhaduje jako vyšší než 1 miliarda dnů léčby pacientů pro klarithromycin.

c. Popis vybraných nežádoucích reakcí

Flebitida v místě injekce, bolest v místě injekce a zánět v místě injekce jsou specifické pro
intravenózní formu klarithromycinu.

V některých hlášeních rhabdomyolýzy byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty,
kolchicinem nebo allopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).

Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu
hlášeny případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např.


somnolence a zmatenost). S ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS se doporučuje
monitorování pacienta (viz bod 4.5).

Vzácně byly hlášeny případy přítomnosti tablet klarithromycinu s prodlouženým uvolňováním ve
stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo
funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V několika zprávách se
zbytky tablety objevily v obsahu průjmovité stolice. Doporučuje se, aby pacienti, kteří zpozorují
zbytky tablety ve stolici a žádné zlepšení stavu, byli převedeni na odlišnou lékovou formu
klarithromycinu (například suspenzi) nebo jiné antibiotikum.

Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e).

d. Pediatrické populace

U dětí ve věku 6 měsíců až 12 let věku byly provedeny klinické studie s použitím pediatrické suspenze
klarithromycinu. Proto se u dětí mladších než 12 let věku má používat klarithromycin ve formě
suspenze.
Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u u dětí stejné jako u dospělých.

e. Další zvláštní populace

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a u jiných imunokompromitovaných pacientů léčených vyššími dávkami
klarithromycinu po delší časové období z důvodu mykobakteriálních infekcí je často obtížné odlišit
nežádoucí účinky, které jsou možná spojené s podáváním klarithromycinu kvůli základním příznakům
HIV onemocnění nebo souběžnými chorobami.

U dospělých pacientů byly nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky u pacientů léčených
celkovými denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu: nauzea, zvracení, porucha chuti,
bolest břicha, průjem, vyrážka, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení hladin
aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT). Další příhody s nízkou frekvencí
zahrnovaly dyspnoi, insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených
dávkou 1000 mg a 2000 mg, ale byly obecně asi 3 až 4krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové
denní dávky 4000 mg klarithromycinu.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou
výsledků, které byly mimo meze závažných abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké
meze) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří
dostávali 1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně, závažné abnormální zvýšení hladin AST a
ALT a abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin
dávek mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence
abnormálních hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali 4000 mg denně ve všech
parametrech kromě počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9. Předávkování



Zprávy naznačují, že po požití velkého množství klarithromycinu per os je možné očekávat
gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a
vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí reakce doprovázející předávkování by měly být léčené rychlou eliminací nevstřebatelného
léků a podpůrnými opatřeními. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové
hladiny klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

V případě předávkování se má podávání klarithromycinu ukončit a mají se zahájit odpovídající
podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci - makrolidy

ATC kód: J01FA
Mechanismus účinku
Klarithromycin je antibiotikum, které patří do skupiny makrolidových antibiotik. Jeho antibakteriální
účinek je dán selektivní vazbou na 50S ribosomální podjednotku citlivé bakterie a tím brání
translokaci aktivovaných aminokyselin. Inhibuje intracelulární syntézu proteinu citlivou bakterií.

14-hydroxy metabolit klarithromycinu, produkt metabolismu mateřského léku, má také
antimikrobiální aktivitu. Metabolit je méně aktivní než mateřská sloučenina u většiny organismů,
včetně Mykobakterium spp. Výjimkou je Haemophilus influenzae, kde je 14-hydroxy metabolit
dvakrát aktivnější, než mateřská sloučenina.

Vztah FK/FD

Nedávné in vitro a in vivo studie ukázaly, že bakteriální aktivita klarithromycinu je primárně závislá
na koncentraci. Klarithromycin se stává účinný a akumuluje se ve vysokých koncentracích ve
fagocytech. Postantibiotický účinek je 2 až 3krát silnější in vivo než u erythromycinu.

Mechanismus rezistence:

Rezistence na klarithromycin může být založena na následujících mechanismech:

• Eflux: Rezistence může být způsobena zvýšeným počtem efluxních pump v cytoplasmatické
membráně, která postihuje pouze 14- a 15-členné makrolidy (tzv. M fenotyp).

• Změna v cílové struktuře: Methylace 23S rRNA snižuje afinitu pro ribosomální vazebná místa, což
vede k rezistenci na makrolidy (M), linkosamidy (L) a streptograminy skupiny B (SB) (tzv. MLSB
fenotyp).

• Enzymatická inaktivace makrolidů má pouze minoritní klinický význam.

Fenotyp M ukazuje kompletní zkříženou rezistenci mezi klarithromycinem a azithromycinem,
erythromycinem a roxithromycinem. Fenotyp MLSB má také zkříženou rezistenci s klindamycinem a
streptograminem B. Existuje částečná zkřížená rezistence s 16členným makrolidem spiramycinem.

Hraniční hodnoty:

Následující hraniční hodnoty stanovil Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).



Hraniční hodnoty (MIC, mg/l)
Mikroorganismus Citlivý (<) Rezistentní (>)
Staphylococcus spp.1 1 Streptococcus spp. (A, B, C a
G)0,25 0,Streptococcus pneumonia1 0,25 0,Moraxella catarrhalis1 0,25 0,1 Erythromycin lze použít k určení citlivosti na Klarithromycin.


Klarithromycin je obvykle účinný proti následujícím organismům in vitro:


Běžně citlivé druhy
Grampozitivní bakterie
Staphylococcus aureus (citlivost na meticilin)
Streptococcus pyogenes (beta-haemolytic streptococci skupiny A)
Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae
Streptococcus agalactiae
Listeria monocytogenes
Gramnegativní bakterie
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila
Bordetella pertussis
Campylobacter jejuni
Mycoplasma
Mycoplasma pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Jiné organismy
Chlamydia trachomatis
Mycobacterium avium
Mycobacterium leprae
Chlamydophila pneumoniae
Anaeroby
Bacteriodes fragilis s citlivostí na makrolidy
Clostridium perfringens
Druhy Peptococcus
Druhy Peptostreptococcus
Propionibacterium acnes
Klarithromycin je baktericidně aktivní proti několika bakteriálním kmenům. Mezi tyto
organismy patří:
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Morazella (Brahamella) catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Campylobacter spp




5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Jedna intravenózní aplikace klarithromycin-laktobionátu po dobu 30 minut vedla k následujícím
hodnotám po měření klarithromycinu v plazmě:

Dávka
klarithromycin
(mg)
Cmax (μg/ml) tmax (h) T1/2 (h) AUC (h.μg/ml)
75 1,23 0,5 2,1 2,125 1,87 0,5 2,3 3,250 4,75 0,5 2,6 11,
V ustáleném stavu byly zjištěny následující hodnoty ve studii s 39 zdravými dobrovolníky po
intravenózním podání klarithromycin-laktobionátu dvakrát denně po změření klarithromycinu v
plazmě:

Dávka
klarithromycin
(mg)
Čas infuze (min) Cmax (μg/ml) T1/2 (h)
125 30 2,1 2,250 30 3,2 3,500 60 5,5 6,
Distribuce

Při koncentraci klarithromycinu v plazmě 0,45 až 4,5 μg v ml je vazba na plazmatické proteiny 72%.
Stupeň vazby se snižuje se zvyšující se koncentrací v plazmě.

Experimentální studie a studie na člověku prokázaly excelentní tkáňovou mobilitu účinné látky. Mimo
centrální nervový systém (nebo mozkomíšní mok) jsou koncentrace dosažené ve všech dalších
vyšetřovaných tkáních, které jsou několikrát vyšší, než koncentrace v plazmě a až 10násobně vyšší než
odpovídající koncentrace erythromycinu v tkáni.

Koncentrace klarithromycinu v tkáních (mg/kg) v ustáleném stavu po perorálním podání 2krát 250 mg
nebo 2krát 500 mg * klarithromycinu:

1 hodina 4 hodiny 12 hodin
Plíce Neuvedeno 17,5 3,Nosní sliznice 4,2 8,3 2,Tonsily 1,8 6,7 2,
Metabolismus / eliminace

Klarithromycin je rozsáhle metabolizován, zejména N-demethylací nebo oxidací v pozici molekuly. Hydroxylace v pozici C-14 je stereospecifická. Hlavní metabolit v plazmě je 14-hydroxy


(R) epimer klarithromycinu s vrcholovými koncentracemi 0,6 μg / ml po perorálním podání 2krát mg klarithromycinu. Poločas eliminace metabolitu je 5 až 6 hodin. Malá množství klarithromycin-
deskladinosylu byla pozorována v plazmě pouze po vysoké perorální dávce 1200 mg klarithromycinu.

U zdravých dospělých byl plazmatický poločas klarithromycinu po perorálním podání 1000 mg denně,
rozděleno do 2 dílčích dávek 4,5 až 4,8 hodin, což odpovídá 6,9 až 8,7 hodinám pro 14-hydroxy-
klarithromycin.

Nelineární farmakokinetické chování klarithromycinu spojené s relativním poklesem 14-hydroxylace a
N-demethylace ukazuje při vysokých dávkách, že se klarithromycinový metabolismus saturuje při
vysokých dávkách.

Měření radioaktivně značenými látkami ukazuje, že eliminace léčivé látky probíhá především (70 – 80
%) stolicí, 20 – 30 % se vylučuje nezměněno ledvinami .

Starší pacienti
U starších pacientů (65 až 81 let) byly po perorálním podání 500 mg klarithromycinu dvakrát denně
pozorovány vyšší koncentrace klarithromycinu v plazmě než u mladších pacientů (21 až 29 let). Po
podání 5. dávky byla ve skupině mladších pacientů stanovena Cmax 2,4 μg / ml a u starších pacientů
Cmax 3,28 μg / ml. Eliminační poločas byl 4,9, resp. 7,7 hodin. Stejné platí pro 14-hydroxy metabolit.
Tyto rozdíly by mohly souviset s fyziologickým poklesem funkce ledvin u starších osob.

Porucha funkce ledvin
Pokud byl klarithromycin v dávce 500 mg per os dvakrát denně podán pacientům s poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 10 až 122 ml/min), byly parametry Cmax, Cmin, t1 / 2 a AUC vyšší. Po dnech použití byla hodnota Cmax of 8,3 μg/ml změřena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (
clearance kreatininu 10 až 29 ml/min). Podobné změny byly hlášené pro kinetiku 14-hydroxy
metabolit. Většina farmakokinetických parametrů má jasnou korelaci s clearance kreatininu.

Porucha funkce jater
Nebyly pozorovány žádné změny ve farmakokinetických údajích klarithromycinu a 14-hydroxy
metabolitu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater v souvislosti s alkoholem. Studie s těžkou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech trvajících 4 týdny bylo zjištěno, že toxicita klarithromycinu souvisí s dávkou
a trváním léčby. U všech druhů byly první známky toxicity pozorovány v játrech, v nichž byly u psů a
opic pozorovány léze v průběhu 14 dnů. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou
nejsou do podrobností známé, ale toxické dávky (300 mg/kg/den) byly jasně vyšší než terapeutické
dávky doporučené pro člověka.

Studie in vitro a in vivo prokázaly, že klarithromycin nemá genotoxický potenciál.
Nebyly provedeny žádné studie fertility s intravenózním (i.v.) podáním klarithromycinu. Studie
fertility a reprodukce s perorálním podáním klarithromycinu u potkanů neprokázaly žádné nežádoucí
účinky.
Studie embryo-fetální toxicity s intravenózním podání klarithromycinu neprokázaly žádné známky
embryo-fetální toxicity nebo teratogenity při dávkách toxických pro matku do 160 mg / kg / den u
potkanů (~ 1,5násobek maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) na bázi mg / m2) a 30 mg /
kg / den u králíků (~ 0,6násobek MRHD na bázi mg / m2). U králíků došlo ke ztrátě plodu in utero při
intravenózní dávce 33 mg / m2, což je 17krát méně než MRHD 618 mg / m2. Studie teratogenity u
potkanů, králíků a opic po perorálním podání neprokázaly žádnou teratogenitu klarithromycinu při
nejvyšších testovaných dávkách až 1,5, 2,4 a 1,5násobku MRHD 1 g / den P.O. v mg / m2 u
příslušných druhů. Podobná studie u potkanůSprague-Dawley však ukázala nízký (6%) výskyt
kardiovaskulárních abnormalit, které se zdály být způsobeny spontánní expresí genetických změn.


Dvě studie na myších odhalily variabilní výskyt (3–30%) rozštěpového podnebí při dávce 1 000 mg /
kg / den (~ 5násobek MRHD 1 g / den P.O. na bázi mg / m2). Embryonální ztráta byla pozorována u
opic, ale pouze v dávkách jasně toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Roztok hydroxidu sodného 1mol/l (k úpravě pH)

6.2. Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodu 6.6..

6.3. Doba použitelnosti

roky

Rekonstituovaný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použitím byla prokázána
po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C - 25 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Rekonstituovaný a naředěný roztok: Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla
prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 20 °C - 25 °C nebo po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě, jestliže způsob
otevření/rekonstituce/ředění nevylučuje riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě,
doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a
doba nemá být delší než časy uvedené výše pro chemickou a fyzikální stabilitu před použitím.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po rekonstituci/naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

15ml injekční lahvičky z čirého trubicového skla třídy I uzavřené šedou brombutylovou
dvoukomorovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým uzávěrem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po rekonstituci se má roztok pro infuzi podávat do jedné větší proximální žíly jako intravenózní infuze
po dobu 60 minut pomocí roztoku o koncentraci asi 2 mg/ml. Léčivý přípravek se nemá podávat jako
bolus nebo intravenózní injekce.

Příprava pro použití

Rekonstituce (krok 1)

Připravte iniciální roztok obsahující 500 mg klarithromycinu přidáním 10 ml sterilní vody pro injekci
do injekční lahvičky.
Protřepávejte, dokud se obsah injekční lahvičky nerozpustí.


Používejte pouze sterilní vodu pro injekci, protože jiná rozpouštědla mohou způsobovat vznik
sraženiny během rekonstituce.
Nepoužívejte rozpouštědla obsahující konzervační látky nebo anorganické soli.
Jeden ml obsahuje 50 mg klarithromycinu.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Ředění (krok 2)

Rekonstituovaný roztok (500 mg klarithromycinu v 10 ml vodě pro injekci) se má přidat do minimálně
250 ml jednoho z následujících rozpouštědel před podáním: 5% roztok glukózy (50 mg/ml) v roztoku
Ringer-laktátu, 5% roztok glukózy (50 mg/ml), Ringer-laktát, 5% roztok glukózy (50 mg/ml) v 0,3%
roztoku chloridu sodného (3 mg/ml ), Normosol-M v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), Normosol-R
v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), 5% roztok glukózy (50 mg/ml) v 0,45% roztoku chloridu sodného
(4,5 mg/ml), a 0,9% roztok chloridu sodného (9 mg/ml).

Jeden ml infuzního roztoku připraveného tímto způsobem obsahuje 2 mg klarithromycinu.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

DŮLEŽITÉ: OBA KROKY ŘEDĚNÍ (1 a 2) MUSÍ BÝT DOKONČENY PŘED POUŽITÍM.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Tillomed Pharma GmbH
Mittelstrasse 5/5A
12529 Schönefeld
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

15/355/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 4. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 10.