Azacitidin zentiva

Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které byly
rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní neutropenii (8 %) a
anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce, jako je neutropenická
sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %), (některé s fatálními následky), trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní
reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a
intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce (71,4 %)
zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální příhody (60,%) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě aplikace injekce (77,1 %, obvykle
stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebném rameni
s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %). Další, méně
často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebném rameni s azacitidinem zahrnují sepsi (5,1 %), anémii
(4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %), trombocytopenii (2,5 %), neutropenii
(2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly gastrointestinální
nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %), (obvykle stupně 1-2),
celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle stupně 1-2) a hematologické
nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii (30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší frekvence, ve které byly
pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem (v klinických
studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace pneumonie*
(zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
nasofaryngitida
sepse* (zahrnující
bakteriální,
virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*, infekce
respiračního traktu
(zahrnuje infekci
horních cest
dýchacích
a bronchitidu),
infekce močových
cest, celulitida
(flegmóna),
divertikulitida,
orální mykotická
infekce, sinusitida,
faryngitida,
rinitida, herpes
simplex, kožní
infekce

nekrotizující
fasciitida *
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
diferenciační
syndrom*,a

Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anemie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně


Poruchy imunitního
systému

hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalemie
dehydratace

syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost


Poruchy nervového
systému
závrať, bolest hlavy intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie


Poruchy oka

krvácení do oka,
krvácení do
spojivky


Srdeční poruchy

perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní poruchy

hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom


Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeální
bolest

intersticiální
plicní
onemocnění

Gastrointestinální
poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium
a abdominální
diskomfort)
gastrointestinální
krvácení*
(včetně krvácení
z dutiny ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie


Poruchy jater a
žlučových cest

selhání jater*,
progresivní
hepatální kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, pruritus
(včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura, alopecie,
kopřivka, erytém,
makulózní vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest
v končetině)
svalové spazmy,
myalgie


Poruchy ledvin a
močových cest

selhání ledvin*,
hematurie, zvýšená
hladina sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém
v místě aplikace
podlitina,
hematom,
indurace, vyrážka,
pruritus, zánět,

nekróza
v místě
aplikace

injekce, bolest
v místě aplikace
injekce, reakce
v místě aplikace
injekce
(nespecifikovaná)
změny barvy kůže,
uzlíky a krvácení
(v místě aplikace),
malátnost, zimnice,
krvácení v místě
katétru
Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti


* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zahrnují
anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii, obvykle stupně 3 nebo 4. Větší riziko
vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou hematologické
funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním
sledováním kompletního krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu,
profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě
neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem byly
hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a pneumonie,
některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s podpůrnou léčbou
růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako
například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat známky a
příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí podobných
anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou symptomatickou
léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkající se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce. Žádný z těchto
nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek
azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech s tendencí snižování četnosti
v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/pruritus v místě aplikace injekce,
vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými přípravky, například
antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní
reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se občas vyskytnou v místě aplikace injekce. Po
uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční
celulitidu (flegmóna) a nekrotizující fasciitidu, které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace
o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují zácpu,
průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v případě nauzey
a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky na změkčení stolice v
případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny sérového
kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastazujícím onemocněním byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz bod
4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinického hodnocení umožňujícího účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly statisticky významný nárůst srdečních příhod u pacientů s nově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let (se [5,9 %] pacienty ve věku ≥ 85 let ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001 bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem kvůli MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytární leukemii (JMML) (n
= 18), (viz bod 5.1). Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo
alespoň s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie
a gastrointestinální příhody, včetně zácpy a zvracení. U tří subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě,
která vedla k přerušení podávání přípravku (horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).
Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem kvůli
AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1). Všech 7 pacientů se setkalo
s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími příhodami byly
neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená alaninaminotransferáza (ALT).
U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí k přerušení podávání přípravku (febrilní
neutropenie, neutropenie).
U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím,
který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek