Azacitidin stada

Souhrn bezpečnostního profilu

Dospělá populace s MDS, CMML a AML (20-30 % blastů v kostní dřeni)
Nežádoucí účinky považované za možné nebo pravděpodobně související s podáváním azacitidinu se
objevily u 97 % pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii (AZA PH GL 2003 CL 001), které
byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích (CALGB 9221 a CALGB 8921), zahrnují febrilní
neutropenii (8 %) a anémii (2,3 %). Další závažné nežádoucí účinky z těchto 3 studií zahrnují infekce,
jako je neutropenická sepse (0,8 %) a pneumonie (2,5 %) (některé s fatálními následky),
trombocytopenii (3,5 %), hypersenzitivní reakce (0,25 %) a případy krvácení (např. cerebrální
krvácení [0,5 %], gastrointestinální krvácení [0,8 %] a intrakraniální krvácení [0,5 %]).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
(71,4 %) zahrnující trombocytopenii, neutropenii a leukopenii (obvykle stupně 3-4), gastrointestinální
příhody (60,6 %) zahrnující nauzeu, zvracení (obvykle stupně 1-2) nebo reakce v místě vpichu injekce
(77,1 %, obvykle stupně 1-2).

Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky (≥ 10 %) ve studii AZA-AML-001 v léčebné
skupině s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii (25,0 %), pneumonii (20,3 %) a pyrexii (10,6 %).
Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují sepsi
(5,1 %), anémii (4,2 %), neutropenickou sepsi (3,0 %), infekci močových cest (3,0 %),
trombocytopenii (2,5 %), neutropenii (2,1 %), celulitidu (2,1 %), závrať (2,1 %) a dyspnoe (2,1 %).

Nejčastěji hlášené (≥ 30 %) nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly
gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu (41,9 %), nauzeu (39,8 %) a průjem (36,9 %),
(obvykle stupně 1-2), celkové poruchy a reakce v místě aplikace zahrnující pyrexii (37,7 %; obvykle
stupně 1-2) a hematologické nežádoucí účinky zahrnující febrilní neutropenii (32,2 %) a neutropenii
(30,1 %), (obvykle stupně 3-4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení přípravku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1 /100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší
frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem
(v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh)

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
pneumonie*
(zahrnující
bakteriální, virovou
a mykotickou),
nasofaryngitida
sepse*
(zahrnující
bakteriální,
virovou
a mykotickou),
neutropenická
sepse*,
infekce
dýchacího traktu
(zahrnuje
infekci horních
cest dýchacích a
bronchitidu),
infekce
močových cest,
celulitida
(flegmóna),
divertikulitida,
orální
mykotická
infekce,
sinusitida,
faryngitida,
rinitida,
herpes simplex,
kožní infekce
nekrotizující
fasciitida*
Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a polypy)

diferenciační
syndrom*,a
Poruchy krve
a lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie,
snížená chuť
k jídlu,
hypokalemie
dehydratace syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
insomnie stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať,
bolest hlavy
intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivky

Srdeční
poruchy
perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe,
epistaxe
pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngo-
laryngeální
bolest
intersticiální
plicní
onemocnění

Gastro-
intestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
zácpa,
nauzea,
bolest břicha
(zahrnuje
epigastrium
a abdominální
diskomfort)
gastro-
intestinální
krvácení*
(včetně krvácení
z dutiny ústní),
hemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater
a
žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatální kóma

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
petechie,
svědění (včetně
generalizovaného),
vyrážka,
ekchymóza
purpura,
alopecie,
kopřivka,
erytém,
makulózní
vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest (zahrnuje
bolest zad, kostí a
bolest v končetině)
svalové spazmy,
myalgie

Poruchy
ledvin
a močových
cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální tubulární
acidóza

Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
pyrexie*,
únava,
astenie,
bolest na hrudi,
erytém v místě
vpichu injekce,
bolest v místě
vpichu injekce,
reakce v místě
vpichu injekce
(nespecifikovaná)
podlitina,
hematom,
indurace,
vyrážka,
pruritus,
zánět,
změny barvy
kůže,
uzlíky a
krvácení
(v místě
vpichu),
malátnost,
zimnice,
krvácení v místě
katetru
nekróza v
místě vpichu

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

* = vzácně byly hlášeny fatální případy
a = viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků

Hematologické nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) hematologické nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem
zahrnují anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii; obvykle stupně nebo 4. Větší riziko vzniku těchto nežádoucích účinků je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů
s úpravou hematologické funkce objevují s menší četností.

Většina hematologických nežádoucích účinků byla kontrolována rutinním sledováním kompletního
krevního obrazu a podle potřeby pozdějším podáním azacitidinu v dalším cyklu, profylaktickými
antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie a
transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem
byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse zahrnující neutropenickou sepsi,
a pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu
s podpůrnou léčbou růstovým faktorem (např. G-CSF) v případě neutropenie.

Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat
známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky týkající se kůže a podkoží
Většina nežádoucích účinků týkajících se kůže a podkoží souvisela s místem aplikace injekce. Žádný z
těchto nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení
dávek azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí
snižování četnosti v dalších cyklech. Subkutánní nežádoucí účinky, jako je vyrážka/zánět/svědění
v místě vpichu injekce, vyrážka, erytém a kožní léze, mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími
léčivými přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými
léčivými přípravky (NSAID). Tyto kožní reakce je nutné odlišit od infekcí měkkých tkání, které se
občas vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu
hlášeny infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu (flegmónu) a nekrotizující fasciitidu,
které ve vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické léčbě nežádoucích účinků infekčního
charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nauzeu a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky
v případě nauzey a zvracení, protiprůjmovými přípravky v případě průjmu a laxativy a/nebo přípravky
na změkčení stolice v případě zácpy.

Renální nežádoucí účinky
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí (viz bod 4.4).

Hepatální nežádoucí účinky
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí (viz
bod 4.4).

Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní
myeloidní leukémií léčenou azacitidinem (viz bod 4.4).

Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥85 let (se
14 [5,9 %] pacienty ve věku ≥85 let léčenými ve studii AZA-AML-001).

Pediatrická populace
Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů (ve věku od 1 měsíce do méně než 18 let)
léčeno azacitidinem pro MDS (n = 10) nebo juvenilní myelomonocytickou leukemii (JMML) (n = 18),
(viz bod 5.1).

Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 (60,7 %) se setkalo alespoň
s 1 účinkem spojeným s léčbou. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky u celé pediatrické
populace byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie
a gastrointestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří (3) subjektů došlo v rámci léčby k náhlé příhodě, která vedla k přerušení podávání léčiva
(horečka, progrese onemocnění a bolest břicha).

Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 12 let) léčeno azacitidinem
pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1] (viz bod 5.1).

Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená
alaninaminotransferáza (ALT). U dvou pacientů došlo v souvislosti s léčbou k příhodě vedoucí
k přerušení podávání léku (febrilní neutropenie, neutropenie).

U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených azacitidinem nebyly během klinické studie
identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl konzistentní s tím,
který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek