Akynzeo

Palonosetron
Údaje o podávání palonosetronu těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o reprodukční
toxicitě u zvířat nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky palonosetronu
Přípravek Akynzeo je v těhotenství kontraindikován
Kojení

Není známo, zda se palonosetron nebo netupitant vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Akynzeo se během kojení nemá podávat.
Kojení má být během léčby tímto léčivým přípravkem a po dobu 1 měsíce po poslední dávce
přerušeno.

Fertilita

Fosnetupitant
Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu.

Palonosetron
Ve studii na potkanech byla pozorována degenerace semenotvorného epitelu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Akynzeo má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Jelikož může
navozovat závrať, somnolenci nebo únavu, mají být pacienti upozorněni, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje, pokud se takové příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Častými nežádoucími účinky hlášenými při léčbě přípravkem Akynzeo byly bolest hlavy
25

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence databáze
MedDRA.

Pro vyjádření frekvence byla použita tato klasifikace:
velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo
Tabulka 1: Nežádoucí účinky
Třída orgánového
systémuMéně častéInfekce a infestace Cystitida
Poruchy krve
a lymfatického systému
Neutropenie Leukopenie
Leukocytóza Lymfocytóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu Hypokalemie
Psychiatrické poruchy Insomnie Akutní psychóza
Změněná nálada
Porucha spánku
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Závrať Hypoestezie
Somnolence
Poruchy oka Konjunktivitida
Rozmazané vidění
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo Tinitus
Srdeční poruchy Atrioventrikulární
blokáda prvního stupně
Arytmie
Kardiomyopatie Atrioventrikulární blokáda
druhého stupně
Porucha vedení vzruchu Blokáda levého raménka
Tachykardie Blokáda pravého raménka
Vady mitrální chlopně
Ischemie myokardu
Komorové extrasystoly
Cévní poruchy Hypertenze Zarudnutí
Hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy 
Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa Břišní distenze Sucho v ústech
Bolest břicha Dysfagie
Průjem Říhání
Dyspepsie Hemoroidy
Flatulence Povleklý jazyk
Nauzea Zvracení
Poruchy kůže
Alopecie Erytém
Kopřivka Pruritus
Vyrážka
Bolest zad
26
Třída orgánového
systému Časté
Méně častéPoruchy svalové
a kosterní soustavy
a SRMLYRYp Bolest v končetině
&HONRYpa reakce v místě
aplikace
Únava Astenie Pocit horka
Nekardiální bolest na hrudi
Neobvyklá chuť přípravku
Vyšetřeníjaterních
aminotransferáz 
瘠 Zvýšená 桬v krvi
Zvýšená hodnota
Zvýšen⁨Zvýšená izoenzymu kreatifosfokinázy
v krvi
3URGORXåHQêna elektrokardiogramu
=YêãHQi Deprese ST úseku na
elektrokardiogramu
=P
Q\elektrokardiogramu
=YêãHQimyoglobinu v krvi
=YêãHQê ZvêãHQá hodnota troponinu

Údaje po uvedení přípravku na trh naznačují, že profil nežádoucích účinků je obecně podobný
profilu pozorovanému v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Netupitant:
Žádné časté nežádoucí účinky nejsou připisovány netupitantu, nové složce fixní kombinace.

Palonosetron:
V souvislosti s palonosetronem v dávce 0,75 mg byly hlášeny případy zácpy se zaklíněnou
stolicí, které vyžadovaly hospitalizaci.

Kromě toho byly jako nežádoucí účinky po perorálním podání palonosetronu hlášeny otok oka,
dyspnoe a myalgie, které však nebyly pozorovány v průběhu vývoje kombinace netupitantu
a palonosetron-hydrochloridu. Všechny tyto účinky byly méně časté.

U palonosetronu podávaného intravenózně byly hlášeny po jeho uvedení na trh velmi vzácné
případy anafylaxe, anafylaktických/anafylaktoidních reakcí a šoku. Známky mohou zahrnovat
kopřivku, svědění, angioedém, nízký krevní tlak, tíseň v hrdle, tíseň na hrudi, dyspnoe, ztrátu
vědomí.

V souvislosti s podáním samotného palonosetronu byly hlášeny případy serotoninového
syndromu. Známky mohou zahrnovat třes, rozrušení, pocení, myoklonické pohyby, hypertonii
a horečku.

Bezpečnostní profil přípravku Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášku pro koncentrát pro infuzní
roztok byl podobný profilu pozorovanému u přípravku Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdé tobolky.
27

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Na základě zkušeností se zdravými jedinci užívajícími perorálně netupitant 600 mg v kombinaci
s palonosetronem 1,50 mg jsou potenciálními akutními příznaky předávkování bolest hlavy,
závrať, zácpa, úzkost, palpitace, euforická nálada a bolest nohou. V případě předávkování je
třeba ukončit léčbu tímto léčivým přípravkem, poskytnout obecnou podpůrnou léčbu
a monitorovat pacienta. Z důvodu antiemetického působení netupitantu a palonosetronu nemusí
být emeze vyvolaná určitým léčivým přípravkem účinná. Studie s dialýzou nebyly provedeny.
Vzhledem k velkému distribučnímu objemu palonosetronu a netupitantu je však
nepravděpodobné, že dialýza bude v léčbě předávkování účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů; ATC
kód: A04AA
Mechanismus účinku

Netupitant je selektivním antagonistou receptorů lidské substance P / neurokininu 1
Fosnetupitant je proléčivo netupitantu a při intravenózním podání se rychle přeměňuje na
netupitant
Palonosetron je antagonistou 5-HT3 receptorů se silnou vazebnou afinitou k tomuto receptoru
a malou nebo žádnou afinitou k jiným receptorům. Chemoterapeutické látky způsobují nauzeu
a zvracení tím, že stimulují uvolňování serotoninu z enterochromafinních buněk tenkého střeva.
Serotonin poté aktivuje 5-HT3 receptory, které se nacházejí na vagových aferentních vláknech,
a spouští zvracivý reflex.

Oddálená emeze souvisela s aktivací tachykininových NK1 receptorů v centrálním a periferním nervovém systémuvitro a in vivo studie, netupitant inhibuje odpovědi zprostředkované substancí P.

Bylo prokázáno, že netupitant prostupuje hematoencefalickou bariérou s obsazeností NKreceptorů ve striatu 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % a 76,0 % za 6, 24, 48, 72, resp. 96 hodin po
podání 300 mg netupitantu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve dvou samostatných pivotních studiích bylo prokázáno, že perorálním podáním přípravku
Akynzeo v kombinaci s dexamethasonem se předešlo akutní a oddálené nauzei a zvracení, které
jsou spojeny s vysoce a středně emetogenní protinádorovou chemoterapií.

Studie vysoce emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii s paralelními
skupinami, která zahrnovala 694 pacientů, byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázových
28
perorálních dávek netupitantu v kombinaci s perorálně podávaným palonosetronem
a jednorázové perorální dávky palonosetronu u pacientů s nádorem podstupujících režim
chemoterapie, který zahrnoval cisplatinu Akynzeo byla hodnocena u 135 pacientů, kteří dostali jednu perorální dávku netupitantu a 0,5 mg palonosetronupalonosetronu samotného.

Léčebné režimy ve skupinách s přípravkem Akynzeo a s palonosetronem 0,5 mg jsou
znázorněny v tabulce 2 níže.

Tabulka 2:Režim perorální antiemetické léčby – studie HEC

Léčebný režim 1. den 2. až 4. den
Akynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Dexamethason 8denně
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexamethason 20Dexamethason 8denně 
 
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost úplné odpovědi CR120 hodin
Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 3 níže.

Tabulka 3: Podíl pacientů užívajících chemoterapii cisplatinou s odpovědí, podle
léčebných skupin a fází

Akynzeo
Palonosetron
0,5 mg
N = 135 N = 136
% % Hodnota p
Primární cílový parametr
Úplná odpověď
Fáze celkem§ 89,6 76,5 0,Hlavní Úplná odpověďAkutní fáze‡ 98,5 89,7 0,Pozdní fáze† 90,4 80,1 0,Žádná emezeAkutní fáze 98,5 89,7 0,Pozdní fáze 91,9 80,1 0,Fáze celkem 91,1 76,5 0,Žádná významná 湡畺Akutní fáze 98,5 93,4 0,Pozdní fáze 90,4 80,9 0,Fáze celkem 89,6 79,4 0,29
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po léčbě cisplatinou.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.
§Celkem: 0 až 120 hodin po léčbě cisplatinou.

Studie středně emetogenní chemoterapie V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studii
superiority s paralelními skupinami byla porovnána účinnost a bezpečnost jednorázové perorální
dávky přípravku Akynzeo s jednorázovou perorální dávkou palonosetronu 0,5 mg u pacientů
s nádorem, u nichž byl plánován první cyklus léčby maligního pevného nádoru antracyklinem
a cyklofosfamidem. V době studie byly chemoterapeutické režimy zahrnující antracyklin
a cyklofosfamid považovány za středně emetogenní. V nejnovějších doporučeních byly tyto
režimy přesunuty do vysoce emetogenní kategorie.
Všichni pacienti dostali jednorázovou perorální dávku dexamethasonu.

Tabulka 4: Režim perorální antiemetické léčby – studie MEC

Léčebný režimAkynzeo Akynzeo palonosetron 0,5 mgDexamethason 12Žádná antiemetická léčba 
Dexamethason 20Žádná antiemetická léčba 
 
Po dokončení 1. cyklu měli pacienti možnost zúčastnit se prodloužení studie s několika cykly,
v němž dostávali stejnou léčbu, ke které byli přiřazeni v 1. cyklu. Pro žádné pacienty nebyl
předem stanoven žádný limit pro počet opakování po sobě následujících cyklů. Hodnocenou
léčbu dostávalo celkem 1450 pacientů Z celkového počtu dokončilo 1. cyklus 1438 pacientů pokračovalo v léčbě v rámci prodloužení s několika cykly. Celkem 907 pacientů dokončilo prodloužení s několika cykly, v němž absolvovalo maximálně osm léčebných cyklů.
Celkem 724 pacientů buď doxorubicinem
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla četnost CR v pozdní fázi, 25–120 hodin po
zahájení podávání chemoterapie.

Souhrn nejdůležitějších výsledků z této studie je uveden v tabulce 5 níže.

30
Tabulka 5: Podíl pacientů užívajících chemoterapii antracyklinem a cyklofosfamidem
s odpovědí, podle léčebných skupin a fází – 1. Cyklus

Akynzeo Palonosetron 0,5 mg
N = 724 N = 725
% % Hodnota p*
Primární cílový parametr
Úplná odpověď

Pozdní fáze蘀Hlavní sekundární cílov瀀Úplná odpověďAkutní fáze蜀Fáze celkem꜀Žádná emezeAkutní fázePozdní fázeFáze celkemŽádná významná 湡畺Akutní fázePozdní fázeFáze celkem* Hodnota p z Cochran-Mantel-Haenszelova testu, stratifikováno podle věkové skupiny
a regionu.
‡Akutní fáze: 0 až 24 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
†Pozdní fáze: 25 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.
§Celkem: 0 až 120 hodin po podání antracyklinu a cyklofosfamidu.

Pacienti pokračovali až 7 dalšími cykly chemoterapie v rámci prodloužení studie s několika
cykly. Antiemetické působení přípravku Akynzeo bylo zachováno ve všech opakovaných
cyklech u těch pacientů, kteří pokračovali v každém z několika cyklů.
Vliv nauzey a zvracení na každodenní život pacientů byl hodnocen pomocí dotazníku FLIE
byl celkem o 6,3 % vyšší ve skupině s palonosetronem
Studie bezpečnosti s několika cykly u pacientů užívajících buď vysoce emetogenní chemoterapii,
nebo středně emetogenní chemoterapii
V oddělené studii bylo celkem 413 pacientů, podstupujících úvodní a opakované cykly
chemoterapie randomizováno buď do skupiny s přípravkem Akynzeo s aprepitantem a palonosetronem a účinnost.

31
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Akynzeo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nauzey
a zvracení indukovanými chemoterapií v souladu s PIP, ve schválené indikaci o použití u dětí viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Netupitant
Údaje o absolutní biologické dostupnosti netupitantu u lidí nejsou k dispozici; podle údajů ze
dvou studií s intravenózně podávaným netupitantem se odhaduje, že biologická dostupnost
u lidí je vyšší než 60 %.
Ve studiích s jednorázovou perorální dávkou netupitantu byly jeho plazmatické hladiny
měřitelné od 15 minut do 3 hodin po podání. Plazmatické koncentrace odpovídaly průběhu
prvotní absorpce a dosahovaly hodnot Cmax přibližně za 5 hodin. Při dávkách od 10 mg do
300 mg byl pozorován více než úměrný nárůst v parametrech Cmax a AUC.
U 82 zdravých subjektů, kterým byla podána jednorázová perorální dávka netupitantu 300 mg,
byla hodnota Cmax netupitantu 486 ± 268 ng/ml s mediánem doby do maximální koncentrace 15 032 ± 6858 h.ng/ml. V souhrnné analýze byla expozice netupitantu u žen vyšší než u mužů;
Cmax byla zvýšená 1,31násobně, AUC 1,02násobně a poločas byl zvýšený 1,36násobně.
Po jídle s vysokým obsahem tuku se AUC0–∞ netupitantu zvýšila 1,1násobně a Cmax 1,2násobně.

Fosnetupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo, podané jako 30minutová infuze zdravým
subjektům a pacientům s nádorovým onemocněním, dosáhl fosnetupitant Cmax na konci infuze
se zdánlivým terminálním poločasem kratším než 1 hodina. Během 30 minut od ukončení infuze
se koncentrace fosnetupitantu snížila na méně než 1 % Cmax. Farmakokinetické parametry
netupitantu a palonosetronu byly podobné těm, které byly pozorovány po podání přípravku
Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdých tobolek.

Tabulka 6: Farmakokinetické parametry přípravku Akynzeo prášku pro koncentrát pro infuzní roztok u zdravých dobrovolníků
Fosnetupitant Netupitant PalonosetronCmax HVHVAUC HVHV㄀
Cmax a AUC fosnetupitantu byly nižší u pacientů než u zdravých subjektů, ačkoli systémové
expozice netupitantu byly srovnatelné.

Při zvýšení dávky fosnetupitantu ze 17,6 mg na 353 mg došlo u zdravých subjektů ke zvýšení
systémové expozice fosnetupitantu úměrnému dávce.

32
Palonosetron
Po perorálním podání je palonosetron dobře absorbován a jeho absolutní biologická dostupnost
dosahovala 97 %. Po jednorázových perorálních dávkách za použití pufrovaného roztoku byly
střední hodnoty Cmax a AUC0–∞ palonosetronu u zdravých subjektů přímo úměrné dávce
v rozsahu dávky 3,0–80 μg/kg.
U 36 zdravých subjektů mužského a ženského pohlaví, kterým byla podána jednorázová
perorální dávka palonosetronu 0,5 mg, byla hodnota Cmax 0,81 ± 1,66 ng/ml hodnota ± SDženského pohlaví o 26 % vyšší než u subjektů mužského pohlaví podána jednorázová perorální dávka palonosetronu 0,5 mg jednu hodinu před chemoterapií,
byla hodnota Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml a Tmax 5,1 ± 5,9 hodiny. Hodnota AUC byla u pacientů
s nádorem o 30 % vyšší než u zdravých subjektů. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemělo vliv na
hodnoty Cmax a AUC perorálně podaného palonosetronu.

Distribuce

Netupitant
Po podání jednorázové perorální dávky 300 mg pacientům s nádorem byla dispozice netupitantu
charakterizována dvoukompartmentovým modelem s vypočteným mediánem systémové
clearance 20,5 l/h a velkým distribučním objemem v centrálním kompartmentu netupitantu a jeho dvou hlavních metabolitů M1 a M3 na lidské plazmatické bílkoviny je
> 99 % při koncentracích v rozmezí od 10 do 1500 ng/ml. Třetí hlavní metabolit M2 se váže na
plazmatické bílkoviny z > 97 %.

Fosnetupitant
Průměrný distribuční objem a u pacientů 296 ± 535 l. Vazba fosnetupitantu na bílkoviny lidské krevní plazmy byla 92 %
při 1 mikromolu a 95 % při 10 mikromolech. Volná frakce byla v rozmezí 5 až 8 %.

Palonosetron
Distribuční objem palonosetronu je přibližně 8,3 ± 2,5 l/kg. Přibližně 62 % palonosetronu se
váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Netupitant
Při perorálních dávkách netupitantu 30 mg a více byly v lidské plazmě zjištěny tři metabolity
metabolismu ukazují, že na metabolismu netupitantu se podílí CYP3A4 a v menší míře pak
CYP2D6 a CYP2C9. Po podání jednorázové perorální dávky netupitantu 300 mg se střední
poměr netupitant v plazmě / radioaktivita v plazmě v časovém období 96 hodin po podání dávky
pohyboval v rozmezí od 0,13 do 0,49. Poměr byl závislý na čase a jeho hodnoty po uplynutí
24 hodin od podání dávky postupně klesaly; to naznačuje, že netupitant je rychle
metabolizován. Střední hodnoty Cmax výchozí látky byly přibližně 11 % pro M1, 47 % pro Ma 16 % pro M3; M2 měl nejnižší hodnotu AUC ve vztahu k výchozí látce hodnoty AUC pro M1 a M3 byly přibližně 29 %, resp. 33 % výchozí látky. Ve
farmakodynamickém modelu se zvířaty prokázaly farmakologickou aktivitu všechny metabolity
M1, M2 a M3, přičemž M3 byl nejpotentnějším a M2 nejméně aktivním metabolitem.

Fosnetupitant
Fosnetupitant je in vivo rychle přeměněn metabolickou hydrolýzou na netupitant. U pacientů,
kterým byl intravenózně podáván přípravek Akynzeo 235 mg/0,25 mg prášek pro koncentrát
pro infuzní roztok, expozice netupitantu 17násobně převyšovala expozici fosnetupitantu, jak
bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Metabolity netupitantu M1, M2 a M3 se z uvolněného
netupitantu vytvořily rychle. U pacientů byla expozice metabolitu M1 32 %, M2 21 % a M33
28 % expozice netupitantu, jak bylo stanoveno poměrem jejich AUC. Medián tmax pro M1 byl
12 hodin, pro M2 2 hodiny a pro M3 12 hodin.

Palonosetron
Palonosetron je eliminován několika cestami a přibližně 50 % se metabolizuje za vzniku dvou
primárních metabolitů: N-oxid-palonosetronu a 6-S-hydroxy-palonosetronu. Každý z těchto
metabolitů má méně než 1 % aktivity palonosetronu jakožto antagonisty 5-HT3 receptorů. In
vitro studie metabolismu ukazují, že na metabolismu palonosetronu se podílí CYP2Da v menší míře pak CYP3A4 a CYP1A2. Mezi klinickými farmakokinetickými parametry
pomalých a rychlých metabolizátorů substrátů CYP2D6 však nebyl významný rozdíl.

Eliminace

Netupitant
Po podání jednorázové dávky přípravku Akynzeo je netupitant z organismu eliminován
multiexponenciálním způsobem se zdánlivým středním eliminačním poločasem u pacientů
s nádorem 88 hodin.
Renální clearance není pro látky souvisejícími s netupitantem významnou eliminační cestou.
Střední frakce perorální dávky netupitantu vyloučeného močí v nezměněné formě je menší než
%; celkem 3,95 % radioaktivně značené dávky bylo zjištěno v moči a 70,7 % ve stolici.
Přibližně polovina radioaktivně značené dávky podané perorálně ve formě [14C]-netupitantu
byla zjištěna v moči a ve stolici 120 hodin po podání. Odhaduje se, že eliminace oběma cestami
je dokončena do 29.–30. dne po podání dávky.

Fosnetupitant
Po intravenózním podání přípravku Akynzeo 235 mg / 0,25 mg prášku pro koncentrát pro
infuzní roztok klesaly koncentrace fosnetupitantu v plazmě podle biexponenciálního profilu.
Třicet minut po ukončení infúze byla průměrná plazmatická koncentrace fosnetupitantu nižší
než 1 % Cmax.

Palonosetron
Po podání jednorázové perorální dávky 0,75 mg [14C]-palonosetronu šesti zdravým subjektům
bylo močí vyloučeno 85 % až 93 % z celkové radioaktivně značené dávky a 5 % až 8 % bylo
eliminováno stolicí. Množství nezměněného palonosetronu vyloučené močí představovalo
přibližně 40 % podané dávky. Terminální eliminační poločas subjektů, kterým byly podány tobolky palonosetronu 0,5 mg, byl 37 ± 12 hodin hodnota ± SDjednorázové dávky palonosetronu přibližně 0,75 mg zdravým subjektům byla celková tělesná
clearance palonosetronu 160 ± 35 ml/h/kg 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Netupitant
Maximální koncentrace a celková expozice netupitantu byly zvýšené u subjektů s mírnou
s odpovídajícími zdravými subjekty, ačkoli existovala značná individuální variabilita jak
u subjektů s poruchou funkce jater, tak u zdravých subjektů. Expozice netupitantu a AUC0–∞funkce jater o 11 %, 28 %, resp. 19 % vyšší a u subjektů se středně těžkou poruchou funkce
jater o 70 %, 88 %, resp. 143 % vyšší. Proto není nutná žádná úprava dávkování u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce
jater
34
Palonosetron
Porucha funkce jater nemá významný vliv na celkovou tělesnou clearance palonosetronu
v porovnání se zdravými subjekty. Přestože terminální eliminační poločas a střední systémová
expozice palonosetronu jsou u subjektů s těžkou poruchou funkce jater zvýšené, není to
důvodem pro snížení dávky.

Porucha funkce ledvin

Netupitant
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící netupitant u pacientů s poruchou funkce
ledvin. Ve studii ADME bylo méně než 5 % všech látek souvisejících s netupitantem vyloučeno
močí a méně než 1 % dávky netupitantu bylo eliminováno močí v nezměněné formě; proto by
měla být jakákoli akumulace netupitantu nebo jeho metabolitů po jednorázové dávce
zanedbatelná. Kromě toho populační farmakokinetická studie neprokázala žádnou korelaci mezi
farmakokinetickými parametry netupitantu a markery renální dysfunkce.

Palonosetron
Mírná až středně těžká porucha funkce ledvin nemá významný vliv na farmakokinetické
parametry palonosetronu. Celková systémová expozice po intravenózním podání palonosetronu
vzrostla u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin přibližně o 28 % oproti zdravým
subjektům. V populační farmakokinetické studii měli pacienti se sníženou clearance kreatininu
také sníženou clearance palonosetronu; toto snížení by však nemělo vést k významné změně
v expozici palonosetronu.

Přípravek Akynzeo lze tedy pacientům s poruchou funkce ledvin podávat bez úpravy
dávkování.

Ani netupitant, ani palonosetron nebyly hodnoceny u pacientů s konečným stadiem renálního
onemocnění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Palonosetron

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze po expozicích dostatečně převyšujících
maximální expozici u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Neklinické
studie naznačují, že palonosetron iontové kanály podílející se na ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání
akčního potenciálu. Degenerace semenotvorného epitelu spojená s palonosetronem byla
pozorována po studii toxicity s opakovanými perorálními dávkami u potkanů trvající jeden
měsíc. Studie na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na
těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. O průchodu přes placentu
jsou k dispozici pouze omezené údaje ze studií na zvířatech mutagenní. Vysoké dávky palonosetronu terapeutické expozice u člověkavýskytu nádorů jater, endokrinních novotvarů nadledvinobjasněny, ale kvůli vysokým použitým dávkám a proto, že tento léčivý přípravek je určen
k jednorázové aplikaci u člověka, nepovažují se tyto nálezy za relevantní pro klinické použití.

Netupitant a kombinace s palonosetronem

Účinky v neklinických farmakologických studiích bezpečnosti a toxicity po jednorázovém
a opakovaném podání byly pozorovány pouze po expozicích převyšujících maximální expozici
u člověka, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Fosfolipidóza makrofágy35
reverzibilní nebo částečně reverzibilní po období rekonvalescence. Významnost těchto zjištění
pro člověka není známa.

Neklinické studie naznačují, že netupitant a jeho metabolity a kombinace s palonosetronem
ventrikulární depolarizaci a repolarizaci a prodloužit dobu trvání akčního potenciálu.
Reprodukční studie netupitantu na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky
s ohledem na fertilitu, porod nebo postnatální vývoj. Zvýšená incidence abnormalit polohy
končetin a tlapek plodu, srůstu sterna a ageneze přídatného laloku plic byla pozorována po
každodenním podávání netupitantu králíkům v dávkách 10 mg/kg/den a vyšších během období
organogeneze. V pilotní studii zjišťující rozmezí dávek u králíků byly u čtyř plodů z jednoho
vrhu ze skupiny s dávkou 30 mg/kg/den pozorovány rozštěp patra, mikroftalmie a afakie.
Relevance těchto zjištění pro člověka není známa. O průchodu přes placentu a laktaci nejsou
k dispozici žádné údaje ze studií netupitantu na zvířatech. Netupitant není mutagenní.

Fosnetupitant

Intravenózní podávání fosnetupitantu denně u potkanů netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem
chemoterapiepodávání fosnetupitantu denně v dávce až do 13 mg/kg nebyly u potkanů AUC pro netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem
chemoterapiesystémové expozici fosnetupitantu u březích samic potkanů není možné poskytnout srovnání
expozice fosnetupitantu založené na AUC u potkanů a u lidí. Při intravenózním podání
fosnetupitantu denně v dávce 6 mg/kg/den a vyšší a 0,4násobek lidského AUC pro netupitant v doporučené jednorázové dávce, která se má
podávat s každým cyklem chemoterapieorganogeneze. U králíků nebyly pozorovány žádné účinky při dávce 3 mg/kg/den lidského AUC pro fosnetupitant a 0,4násobek lidského AUC pro netupitant v doporučené
jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem chemoterapiefosnetupitantu denně v dávce 39 mg/kg u potkanů jednorázové dávce, která se má podávat s každým cyklem chemoterapieprostřednictvím laktace vedlo k nižší tělesné hmotnosti u potomků při narození a až do
dospělosti a ke zpomalení fyzického vývoje předkožkya snížený příjem krmiva13 mg/kg/den se má podávat s každým cyklem chemoterapie
Fosnetupitant a kombinace s palonosetronem

Intravenózní a intraarteriální podání králíkům: z klinických příznaků byl pozorován velmi mírný
až mírný erytém. Při mikroskopickém vyšetření nebyly zaznamenány žádné změny.
Paravenózní podání příznaků byl pozorován velmi mírný až mírný erytém a velmi mírný edém. Při mikroskopickém
vyšetření byly zjištěny chronické záněty hyperplazie kůže

36