Adenuric

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AA
Mechanismus účinku

Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku ADENURIC byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 a FACT a další studie CONFIRMS popsané nížednou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal ADENURIC lepší schopnost snižovat a udržovat urikémii ve
srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl
pacientů, jejichž urikémie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci přípravku
ADENURIC, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při
závěrečné návštěvě urikémii < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1 pacientů: placebo u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů
s výchozí hladinou kreatininu v séru > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dlpoužito 240 mg febuxostatu
Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg a obrázek 1
Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: ADENURIC
80 mg jednou denně denně
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg
ve snížení a udržení urikémie pod 6 mg/dl
Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy

Studie
ADENURIC
80 mg jednou
denně 
䅄䔀乕刀ᄁAlopurinol 
APEX  
48㘵FACT  
㔳㘲Kombinované
㔱㘳300 jednou mg denně * p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Schopnost přípravku ADENURIC snižovat urikémii byla rychlá a trvalá. Snížení urikémie pod 6,0 mg/dl
v průběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné urikémie v kombinovaných pivotních studiích fáze BL246 812 16 202428 32 3640 44 Průměrná (
±SEMADENURIC 80 mg
Alopurinol
Placebo
ADENURIC 120 mg
ADENURIC 240 mg


Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání
s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
ADENURIC 80 mg podávaný jednou denně Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii < 6,0 mg/dl febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. ADENURIC dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44 % denněplaceba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémie u zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcí
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientů
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů dosáhl ADENURIC primárního cílového parametru účinnosti u 41 % srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémií ≥ 10 mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 % podávaného jednou denně a 31 %
Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300 mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních
týdnů studie 14 %
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300 mg poté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80 mg, 120 mg
Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémie po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémie po výchozím stavu ≥ 6,0 mg/dl během posledních
32 týdnů léčebné fáze
V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.

Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikémii > 6,0 mg/dl, byli vyřazeni.
Urikémie v průběhu času přetrvávala pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci urikémii < 6 mg/dl
Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu 36. měsíce.

U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 % pacientů
léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. 62 %
pacientů nevyžadovalo pro udržení urikémie < 6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo
úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl více než 80 %
Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol
Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení urikémie pod 6 mg/dl byla titrována
dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními renálními funkcemi a od 200 mg do
400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián
trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE u febuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris 95 % interval spolehlivosti 0,59–1,26především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.

Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti
s urikémií ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s 241 pacienty p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní
mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině
s febuxostatem bylo 65 s příhodami; korigované HR 1,02 Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani
v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.