Abirateron teva

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné
látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron selektivně
inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17). Tento enzym je exprimován a je nutný pro
biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu
pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a
štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami
(viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen-
deprivační léčba, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve varlatech, ale
neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateron-acetátem, je-li podána s
analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné hodnoty (za
použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abirateron-acetát snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický biomarker
PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin
PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání
s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze
(studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých
byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické
faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 rizikových
faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na kostním skenu; (3) přítomnost
měřitelné viscerální (kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy. V aktivním rameni se abirateron-
acetát podával v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně vedle
ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba. Pacienti v kontrolním rameni dostávali
ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu. Ve studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí
léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti
užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát
podáván v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát
denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech studiích
bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak jsou
specifikována pro každou studii dále.

V žádné studii nebylo povoleno užívání spironolaktonu, protože spironolakton se váže na androgenní
receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1 199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů léčených
abirateronem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832 (69,4 %), asijská (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %), neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a
Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky 3 (0,3 %). U 97 % pacientů byl
výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými mozkovými metastázami, s nekontrolovanou
hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA
nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z
důvodu metastazujícího karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo cyklu paliativní radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího
onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez radiografické
progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form
(BPI-SF), byl 2,0 v obou skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině s placebem). Vedle primárních
cílových parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na základě doby do skeletální příhody (skeletal-
related event., SRE), doby do následné léčby karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do
progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu,
výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu radiografické
progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi podle skenu kostí (podle
modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT nebo MRI (podle RECIST 1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace se záměrem
léčit (studie PCR3011)

AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzorováno 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% interval
spolehlivosti)
33,02 (29,57; NE)
14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,
Poměr rizik (95% interval
spolehlivosti)b
0,466 (0,394; 0,550)

Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici příhody rPFS
zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a viscerální léze
(nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.




Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení rizika
úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti: 0,56, 0,78;
p < 0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem ve studii
PCR3011 (analýza pacientů se záměrem léčit)
Celkové přežití Abirateron-acetát
v kombinaci s prednisonem
(n = 597)
Placebo
(n=602)
Úmrtí (%) 275 (46%) 343 (57%)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36,(95% interval spolehlivosti) (48,2; NE) (33,05; 40,0)
Poměr rizik (95% interval
spolehlivosti)0,66 (0,56; 0,78)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu v kombinaci s prednisonem.





Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na rPFS a
OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené populaci,
s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu, nicméně malá
velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo mírně
symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief Pain
Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo prednisolonem
medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián věku
70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy 520 bělochů (95,4 %), 15 černochů
(2,8 %), 4 Asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Skóre Východní pracovní onkologické skupiny (Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG) bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát
procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a
měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních
nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními
cílovými parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení
společných primárních cílových parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu kvůli
nádorové bolesti, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a
doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby ve
studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v době
potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího sledování
tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii Response Evaluation
Criteria In Solid Tumours (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS používala centrální
vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a 251 (46 %)
pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován významný
rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití
bez radiografické progrese
(rPFS)
Progrese nebo úmrtí 150 (28%)

251 (46%)
Medián rPFS v měsících
(95% interval spolehlivosti)
Nedosaženo
(11,66; NE)
8,(8,12; 8,54)
Hodnota p * < 0,Poměr rizik** (95% interval
spolehlivosti
0,425 (0,347; 0,522)
NE = Nebylo stanoveno
* Hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií


AA= abirateron-acetát

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall survival, OS).
Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno v tabulce a na obrázku 4.

Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI: [0,451 -
0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině
s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50%)

336 (62%)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
16,(13,80; 16,79)
8,(8,05; 9,43)
Hodnota p* < 0,0001
Poměr rizik** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)



AA= abirateron-acetát

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných úmrtích.
Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům ve skupině
s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší u abirateron-acetátu než
u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data
k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem specifikovanou hodnotu
statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této předběžné analýze dále sledováno.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián sledování
byl 49 měsíců). Zemřelo šedesát pět procent (354 z 546) pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání
se 71% (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém
přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95%
CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron-acetát
34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu,
že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron-acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 147 (27%) 186 (34%)
Medián přežití (měsíce) Nedosaženo 27,(95% CI) (NE; NE) (25,95; NE)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového
přežití
Úmrtí 354 (65%) 387 (71%)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
34,7 (32,7; 36,8) 387 (28,7; 33,3)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií, závěrečná analýza


AA – abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti placebu
prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce u pacientů
dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,488; 95% CI:
(0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateron-acetátem přibližně dvojnásobná
(poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve skupině s abirateron-acetátem
než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným onemocněním měkkých
tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních
odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát a
23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p = 0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické léčby: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů dostávajících
abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,580; 95%CI:
(0,487; 0,691), p < 0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl u pacientů
dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik =
0,821; 95%CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující cílové parametry studie prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby abirateron-
acetátem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným onemocněním,
kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení lymfatických uzlin
jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl pacientů s měřitelným onemocněním na
počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateron-acetátem 36 % a ve skupině s placebem
16 % (p < 0,0001).

Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o 18 % ve
srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání s placebem
riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-P (celkové
skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovalo pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25% vzestup
nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou karcinomu
prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených abirateron-
acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 Asiatů (1,4 %) a
14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 % existoval
radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo v minulosti
cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly přítomny u 11 %
pacientů léčených abirateron-acetátem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené abirateron-
acetátem 42 % (333 z 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z 398). U pacientů
léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu celkového přežití
(viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42%) 219 (55%)
Medián přežití (měsíce)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(95% CI)
p hodnotaa < 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63%) 274 (69%)
Medián přežití (měsíce)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
(95% CI)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2), skóre bolesti (chybějící vs.
přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2) a typu progrese onemocnění (pouze PSA vs.
radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik  1 je ve prospěch abirateron-
acetátu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan-Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií


AA – abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti

AA =abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); C.I. = interval spolehlivosti; ECOG = skóre účinnosti
Východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie lepší pro
abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající se
PSA (definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl podíl
odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce
u pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].

Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a
3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován jako ten,
u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre intenzity
nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, při čemž toto zlepšení bylo
pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla
hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení léčby
(n = 512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících (35 %
vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti placebu. Zhoršení bolesti
bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti výchozímu stavu o ≥ 30 %
během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a které bylo pozorováno ve dvou po
sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil po 6 měsících u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících (35 % vs.
40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateron-acetátem (9,9 měsíce)
byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl definován jako patologická
fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí, chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické populace u
pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.