SILDENAFIL MYLAN -

Strana 1 /
sp.zn. sukls
SOUHR ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sildenafil Mylan 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 100 mg sildenafilu (ve formě sildenafil - citrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

modré, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „M“ na jedné straně a „SL“ nad „100“ na
druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sildenafil Mylan je indikován k léčbě dospělých mužů s erektilní dysfunkcí, pod kterou
rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění uspokojivého
pohlavního styku.

Pro dosažení účinku přípravku Sildenafil Mylan je nezbytné sexuální dráždění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Použití u dospělých
Doporučená dávka je 50 mg. Užívá se podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou.
Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální
doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená frekvence užití dávky je jedenkrát denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů (věk ≥ 65 let) není nutná úprava dávek.

Porucha funkce ledvin
Dávkování popsané v bodu “Použití u dospělých” se vztahuje i na nemocné s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min).

Strana 2 /
Protože clearance sildenafilu je u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu<
30 ml/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze
dávku v případě potřeby postupně zvýšit na 50 mg nebo až na 100 mg.

Porucha funkce jater
Protože clearance sildenafilu je u nemocných s poruchou jater (např. cirhóza) snížena, doporučuje se
zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku v případě potřeby postupně
zvýšit na 50 mg nebo až na 100 mg.

Pediatrická populace

Sildenafil není určen pro děti a dospívající do 18 let.

Použití u pacientů užívajících jiné léčivé přípravky
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být u
nemocných, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP34 jako počáteční dávka užita dávka mg (viz bod 4.5).

Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni z
důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je vhodné zvážit zahájení
léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání
Perorální podání

Pokud je sildenafil užit současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání s
použitím nalačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP) (viz bod 5.1), se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli
formě je proto kontraindikováno.

Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod
4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které
není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními poruchami, jako je
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Sildenafil je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické přední ischemické
neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s předchozím
užitím inhibitoru PDE5 či nikoli (viz bod 4.4).
Strana 3 /
Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin pacientů, a proto jeho použití je u
nich kontraindikováno do doby, než budou k dispozici další informace: těžká porucha funkce jater,
hypotenze (TK<90/50mmHg), nedávná cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu a také známé
hereditární degenerativní postižení sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto
nemocných má genetické postižení retinální fosfodiesterázy).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného
zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce je třeba, aby lékař posoudil kardiovaskulární funkce
pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má
vazodilatační vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před
předepsáním sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů
nemůže být negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální
aktivitou. Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vazodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve
z levé komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se
vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní
regulace krevního tlaku.

Sildenafil zvyšuje hypotenzní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod
včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové
hemoragie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze, které byly v časové souvislosti s
užitím sildenafilu. Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární
rizikové faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik
hlášených příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné
určit, zda tyto příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, je třeba používat opatrně u pacientů s
anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo
u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, mnohočetný
myelom nebo leukemie).

V post-marketingových studiích byla u pacientů užívajících sildenafil hlášena prodloužená erekce a
priapismus. V případě erekce, která trvá déle než 4 hodiny, má pacient ihned vyhledat lékařskou
pomoc. Není-li priapismus léčen okamžitě, může dojít k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě
potence.

Současné užívání s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými přípravky k léčbě erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými přípravky na
léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH) obsahujícími sildenafil nebo s jinými přípravky na léčbu
erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Strana 4 /
Účinky na zrak
Případy poruchy zraku byly hlášeny spontánně v souvislosti s užitím sildenafilu a jiných inhibitorů
PDE5 (viz bod 4.8). Vzácné případy nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu byly
hlášeny jak spontánně, tak v rámci observační studie v souvislosti s užitím sildenafilu i jiných
inhibitorů PDE5 (viz bod 4.8).
Pacienti mají být poučeni, aby v případě jakékoliv náhlé poruchy zraku přestali přípravek Sildenafil
Mylan užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné
podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba
sildenafilem, mají být pacienti na léčbě alfa-blokátory hemodynamicky stabilizováni, z důvodu
minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem
dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální
hypotenze.

Vliv na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprussidu
sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s
poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu těmto
pacientům nutné pečlivě uvážit z hlediska poměru rizika a přínosu.

Ženy
Sildenafil není indikován k použití u žen.

Pomocné látky se známým účinkem
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie:
Metabolismus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie:
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli
nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití
sildenafilu s inhibitory CYP3A4 má být jako úvodní zvažována dávka 25 mg.
Strana 5 /

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po
24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml, na rozdíl od hladiny ng/ml, která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným
účinkem ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru.
Na základě těchto farmakokinetických nálezů se současné podávání sildenafilu s ritonavirem
nedoporučuje (viz bod 4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a
210% zvýšení AUC sildenafilu v plasmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru
(viz bod 4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol,
budou mít výraznější účinky.

Při současném užití jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azitromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.

Grapefruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může
způsobit mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý/ hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,
blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii zdravých dobrovolníků mužského pohlaví vedlo
současné podávání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2Ca možná i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg dvakrát denně) a sildenafilu v rovnovážném stavu
(80 mg třikrát denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Lze proto očekávat, že
současné podávání silných induktorů CYP3A4, jako je rifampicin, způsobí ještě větší pokles
plazmatické koncentrace sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k rozvoji závažných interakcí mezi sildenafilem a nikorandilem.

Strana 6 /
Účinky sildenafilu na jiné léky

In vitro studie:
Sildenafil je slabý inhibitor izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-450 (IC50 > μM). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μM po doporučených dávkách
není pravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. teofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie:
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné použití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů
s hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním
samotné kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání
sildenafilu u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí, byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří
byli stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a
sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné
dodatečné snížení krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném
podání sildenafilu a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila
hlášení o pacientech, kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala
závratě a mdloby, nikoliv však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s
tolbutamidem (250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

Sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnými
maximálními hladinami alkoholu v krvi ve výši 80 mg/dl.
Strana 7 /
Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory,
blokátory receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně
učinkující), blokátory adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se
neprokázal žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání
s nemocnými užívajícími placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg)
současně podáván s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického
krevního tlaku vleže o 8 mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo
mmHg. Tyto hodnoty přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly
pozorovány, pokud byl sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví vedl sildenafil v rovnovážném stavu (80 mg třikrát
denně) ke zvýšení AUC bosentanu o 49,8% a zvýšení Cmax bosentanu o 42% (při dávce bosentanu
125 mg dvakrát denně).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Sildenafil Mylan není indikován k použití u žen.

Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.

Nebyl zjištěn žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jediné 100mg perorální dávce
sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sildenafil Mylan může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Nemocní mají proto vědět, jak na léčbu sildenafilem reagují dříve, než budou řídit motorová vozidla
nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
u pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření
nosní sliznice, závratě, nauzea, návaly horka, poruchy zraku, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a
nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.
Strana 8 /

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté (≥1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).

V každé skupině frekvencí výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí se snižující se
závažností.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba z
kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh

Třída orgánových Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
systémů (≥1/10) (≥1/100 až (≥1/1.000 až (≥1/10.000 až <1/1.000)
<1/10) <1/100)
Infekce a rinitida
infestace
Poruchy hypersenzitivita
imunitního
systému
Poruchy bolest hlavy závrať somnolence, cévní mozková příhoda,
nervového hypestezie tranzitorní ischemická ataka,
systému záchvat*, opakovaný
záchvat*, synkopa
Poruchy oka změny poruchy nearteritická přední
barevného slzení***, ischemická neuropatie
vidění**, bolest oka, optického nervu (NAION)*,
poruchy fotofobie, retinální cévní okluze*,
vidění, fotopsie, oční retinální krvácení,
rozmazané hyperemie, arteriosklerotická
vidění zraková retinopatie, porucha sítnice,
percepce jasu, glaukom, defekt zorného
konjunktivitida pole, diplopie, snížená
zraková ostrost, myopie,
astenopie, sklivcové
zákalky, porucha duhovky,
mydriáza, halo efekt, edém
oka, otok oka, porucha oka,
hyperemie spojivky,
podráždění oka, abnormální
pocit v oku, edém očního
víčka, změny zabarvení
skléry
Poruchy ucha a vertigo, tinnitus hluchota
labyrintu
Srdeční poruchy palpitace, náhlá srdeční smrt*, infarkt

Strana 9 /
Třída orgánových Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
systémů (≥1/10) (≥1/100 až (≥1/1.000 až (≥1/10.000 až <1/1.000)
<1/10) <1/100)
tachykardie myokardu, komorová
arytmie*, atriální fibrilace,
nestabilní angina pectoris
Cévní poruchy zrudnutí, hypertenze,
nával horka hypotenze
Respirační, zduření epistaxe, pocit stažení hrdla, edém
hrudní a nosní zduření vedlejší nosní sliznice, suchost v
mediastinální sliznice nosní dutiny nose
poruchy
Gastrointestinální nauzea, refluxní orální hypestezie
poruchy dyspepsie choroba jícnu,
zvracení, bolest
horní poloviny
břicha, sucho v
ústech
Poruchy kůže a vyrážka Stevens-Johnsonův syndrom
podkožní tkáně (SJS)*, toxická epidermální
nekrolýza (TEN)*
Poruchy svalové a myalgie, bolest
kosterní soustavy v končetině
a pojivové tkáně
Poruchy ledvin a hematurie
močových cest
Poruchy krvácení z penisu,
reprodukčního priapismus*,
systému a prsu hematospermie, zvýšená
erekce
Celkové poruchy bolest na hrudi, podrážděnost
a reakce v místě únava, pocit
aplikace horka
Vyšetření zrychlení
srdečního tepu
*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
**Distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
***Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha Strana 10 /
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům, pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla
zvýšena. Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství
nežádoucích účinků (bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

Léčba
V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na
plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.


5. FARMAKOLOGICKÉVLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léky používané při poruchách
erekce ATC kód G04BE
Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva v
corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na
erekci. Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak
významně zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální
stimulaci dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus
cavernosum. Proto je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná
sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho
účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10x vyšší
selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních
doporučených dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu
k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především vyšší (více než 4000x) selektivitu k
PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční
kontraktility.
Strana 11 /

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní pletysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití
sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min.
(rozmezí 12-37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci jako odpověď na
sexuální stimulaci ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku
vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem
zvýšených hladin cGMP v cévní hladké svalovině. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os
neměly žádný klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70% minimálně na
jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7% a
diastolického krevního tlaku o 6% oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní
léčbu (kromě nitrátů). Výsledky neprokázaly žádné klinicky významné rozdíly při srovnání sildenafilu
a placeba v době do výskytu limitujících příznaků anginy pectoris.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny v
rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.
Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované
studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních
vyšetřeních (zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu,
Humphreyův perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermatu (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8000 pacientům ve věku 19-87 let. Byly
zastoupeny následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %),
diabetici (20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním
míchy (0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální
prostatektomií (3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií, nebo nebyly
dostatečně zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní s těžkou poruchou
funkce ledvin nebo poruchou funkce jater a nemocní s některými kardiovaskulárními potížemi (viz
Strana 12 /
bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s
dávkou 50 mg a 82% s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem.

Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě sildenafilem následující:
erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %), organické ED (68 %),
starší nemocní (67 %), diabetes mellitus (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP (61 %),
radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých studiích
přetrvávala bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace o použití
u dětí viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30-120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek
(25-100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním Tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do tkání.
Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek
průměrnou hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba
na proteiny nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrozomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta) a
CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci
vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje, s
terminálním poločasem přibližně 4 hodin.
Strana 13 /

Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod.
Po perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané
dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u zvláštních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší dobrovolníci (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla
přibližně o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve
srovnání se zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny
plazmy závislému na věku, byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu
přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední
AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově
srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké
mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance creatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup
AUC a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez renální poruchy.
Navíc došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 200 %, resp. 79 % pro N-desmetyl
metabolit.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pughova klasifikace A a B) byla
clearance sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání
s hodnotami věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika
sildenafilu u nemocných s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neprokázaly na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity
opakované dávky, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity žádná
zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
Strana 14 /
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
hypromelosa 2910/6 (E464)
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
triacetin

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikosti balení

PVC/Al blistr v krabičce po 4, 8, tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Upozornění:
Text na blistru je v cizím jazyce. Překlad textu je uveden v Příbalové informaci.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan bvba/sprl
Terhulpsesteenweg 6A
B-1560 Hoeilaart
Belgie

Souběžný dovozce:
Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799/8, Vysočany, 190 00 Praha 9, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
83/939/10-C/PI/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 10.