POSACONAZOLE SANDOZ -

1/21
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Posaconazole Sandoz 100 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje 100 mg posakonazolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta

Žlutě potahovaná tableta ve tvaru tobolky o přibližné délce 17,5 mm a šířce 6,7 mm, na jedné straně
s vyraženým “100P” a na druhé straně hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Posaconazole Sandoz je indikován k použití při léčbě následujících mykotických infekcí u
dospělých (viz body 4.2 a 5.1):
- Invazivní aspergilóza: Posaconazole Sandoz je indikován pro použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u pediatrických pacientů od 2 let, vážících více než 40 kg, a dospělých
(viz body 4.2 a 5.1)
- Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo
itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují.
- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů,
kteří amfotericin B netolerují.
- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní
k itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují.
- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B,
itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují.

Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně 7 dnech
předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.

Přípravek Posaconazole Sandoz je také indikován jako prevence invazivních mykotických infekcí u
následujících pediatrických pacientů od 2 let, vážících více než 40 kg, a dospělých (viz body 4.2 a 5.1):
- Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML)
nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou
neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.
- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující
vysokodávkovou imunosupresivní terapii jako prevenci reakce štěpu proti hostiteli, u kterých
je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.

Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz Souhrn údajů o přípravku pro posakonazol ve
formě perorální suspenze.

2/21

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou
léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.

Nezaměnitelnost mezi tabletami a perorální suspenzí obsahujícími posakonazol

Tableta se nemá zaměňovat s perorální suspenzí kvůli rozdílům mezi těmito dvěma lékovými
formami ve frekvenci dávkování, způsobu podávání s jídlem a dosažené plazmatické koncentraci
léčiva. Proto pro dávkování každé lékové formy dodržujte konkrétní doporučení pro danou lékovou
formu.


Dávkování
Posakonazol je rovněž k dispozici jako perorální suspenze o koncentraci 40 mg/ml a 300 mg
koncentrát pro infuzní roztok. Posakonazol ve formě tablet je preferovanou lékovou formou k
optimalizaci plazmatických koncentrací a obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčivu, než
posakonazol ve formě perorální suspenze.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku, vážících více než 40 kg, a u dospělých
je uvedeno v Tabulce 1.

Tabulka 1. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku, vážících více než 40 kg, a u
dospělých podle jednotlivých indikací
Indikace Dávkování a délka léčby
(Viz bod 5.2)
Léčba invazivní aspergilózy
(pouze dospělí)
Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100mg tablety nebo 300 mg
koncentrátu pro infuzní roztok) dvakrát denně první den, pak mg (tři 100mg tablety nebo 300 mg koncentrátu pro infuzní roztok)
jednou denně.
Každou dávku tablety lze užít bez ohledu na příjem potravy.
Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů.
Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání
intravenózní a perorální.
Refrakterní invazivní mykotické
infekce (IMI)/Pacienti s IMI
s nesnášenlivostí léčby 1. volby
Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100 mg tablety) dvakrát
denně první den, poté 300 mg (tři 100 mg tablety) jednou denně.
Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby
má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti
úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.
Prevence invazivních
mykotických infekcí
Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100 mg tablety) dvakrát
denně první den, poté 300 mg (tři 100 mg tablety) jednou denně.
Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby
závisí na rychlosti úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U
pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým
syndromem má preventivní léčba posakonazolem začít několik dní
před očekávaným nástupem neutropenie a má pokračovat ještě dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mm3.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná
úprava dávek (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
3/21
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického
onemocnění jater dle Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické
expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná
úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálně vyšší
plazmatické expozici.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou
žádné klinické údaje.


Způsob podání
Perorální podání.

Posakonazol ve formě enterosolventních tablet lze užívat bez ohledu na jídlo (viz bod 5.2). Tablety
mají být spolknuty celé a zapity vodou, přičemž se nesmějí drtit, žvýkat ani rozlamovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).

Současné podávání se substráty CYP3A4 terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
halofantrinem nebo chinidinem, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc intervalu a vzácně výskyt
torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem
(viz bod 4.5).

Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou
lymfocytární leukémií (CLL) (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními
azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní
azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.

Jaterní toxicita
Během léčby posakonazolem byly hlášeny změny jaterních funkcí (např. mírné až střední zvýšení
ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy).
Zvýšené hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých
případech se tyto hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní
reakce s fatálními následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem
k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u
těchto pacientů vyšší (viz body 4.2 a 5.2).

Sledování jaterních funkcí
Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti, u
kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně
sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má zahrnovat
laboratorní hodnocení jaterních funkcí (především hodnoty jaterních testů a bilirubinu).
Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být
4/21
zváženo přerušení léčby posakonazolem.

Prodloužení QTc
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých se ví, že prodlužují
QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s proarytmogenními stavy, jako jsou:
- Kongenitální nebo získané prodloužení QTc.
- Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním.
- Sinusová bradykardie.
- Existující symptomatické arytmie.
tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SPC
venetoklaxu.

Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital, primidon) a efavirenz
V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání
posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz bod 4.5).

Plazmatická expozice
Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet jsou obvykle vyšší
než po podání posakonazolu ve formě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu
po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat (viz
bod 5.2).

Gastrointestinální dysfunkce
K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití u pacientů se závažnou
gastrointestinální dysfunkcí (např. závažné průjmové onemocnění). U pacientů se závažným
průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k propuknutí
mykotických infekcí.

Přípravek Posaconazole Sandoz obsahuje sodík
5/21
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné enterosolventní tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro
p-glykoprotein (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin,
klarithromycin, erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika
atd.) těchto eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace
posakonazolu.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu
pod křivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému
užívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout,
pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na
plazmatické hladiny rifabutinu viz také níže.

Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.

Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým
koncentracím posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování,
zda nedochází k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg
dvakrát denně x 10 dnů) snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg
jednou denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnů) o
21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir
podáván s ritonavirem, není znám.

Fenytoin
Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem,
fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.

Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy,
není třeba úprava dávkování posakonazolu v tabletách.

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je níže ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí
bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu
v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může
být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem
k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na
6/21
plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být variabilní i u jednotlivého pacienta.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)
Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo
chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu
torsade de pointes (viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin a
dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových
alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin
a atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má
být přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin) jsou substráty CYP3A4. Současné podávání
azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími
účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což
může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka
alkaloidy, včetně vinkristinu, se proto mají podávat azolová antimykotika, včetně posakonazolu, jen
tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby.

Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz také
informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé
přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování krevního obrazu a nežádoucích účinků
spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).

Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní)
vedlo u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5)
zvýšení Cmax a AUC sirolimu (2 mg, jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů
není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a, je-li to možné, je třeba se mu
vyhnout. Pokud je společné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu
v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi častý monitoring minimální
koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při
ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba
mít na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální
koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak
byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má u
minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se
věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům
biopsie tkání.

Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu zvyšoval posakonazol v perorální
suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení jeho dávky.
V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených hladin
cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity a jednoho fatálního
7/21
případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni
cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Následně
mají být plazmatické hladiny cyklosporinu během současného podávání obou přípravků i po skončení
léčby posakonazolem pečlivě monitorovány a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby.

Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o
121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena (např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat
hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání
posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po
dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí
1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi
(400 mg dvakrát denně) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu dní vedlo u zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až
4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem, případně k léčbě
atazanavirem v kombinaci s ritonavirem, bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin
bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování
nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty
CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou
denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podaného midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.
V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive
4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg
v jednorázové dávce). Podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC
intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního
midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2násobně, respektive 4,5násobně. Navíc vedlo
podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodloužení průměrného
konečného poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku v případě, že je posakonazol
podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (např. midazolam,
triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4).

Blokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin,
nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.

Digoxin
Podávání jiných azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto může
posakonazol zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení nebo
přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván
8/21
současně s posakonazolem. U diabetických pacientů se doporučuje sledování hladin glukózy.

All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin
Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a
v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a
během následujících dní po léčbě.

Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky
300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po dobu dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp.
2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4).
Viz SPC venetoklaxu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být
užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.

Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících samic potkanů (viz bod 5.3). Vylučování
posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je
nutno kojení přerušit.

Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až 180 mg/kg (3,4násobek plazmatických
koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách) nebo samic potkanů
v dávce až do 45 mg/kg (2,6násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při
dávkování 300 mg v tabletách). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na
fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky (např.
závrať, ospalost atd.), které mohou potenciálně ovlivnit řízení/obsluhování strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti jsou odvozeny zejména ze studií provedených s perorální suspenzí.
Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých
dobrovolníků zapojených do klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji
hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii a
zvýšení bilirubinu.

Posakonazol v tabletách
Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 104 zdravých dobrovolniků a 9/21
pacientů zapojených do klinické studie antimykotické profylaxe.
Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet byla posuzována u pacientů zapojených do klinické studie léčby aspergilózy, z nichž 161 pacientů dostávalo
koncentrát pro infuzní roztok a 127 pacientů dostávalo tablety.

Léková forma tablety byla hodnocena pouze u pacientů s AML a MDS a u pacientů po HSCT
s reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD) nebo s jejím rizikem. Maximální doba expozice tabletové
lékové formě byla kratší, než u perorální suspenze. Plazmatická expozice po podání tablet byla vyšší,
než plazmatická expozice pozorovaná u perorální suspenze.
Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla hodnocena u 230 pacientů zařazených do pivotní klinické
studie. Pacienti byli zařazováni do nesrovnávací farmakokinetické a bezpečnostní studie
posakonazolu v tabletách podávaných jako antimykotická profylaxe. Pacienti měli imunitu oslabenou
základní nemocí, včetně hematologické malignity, pochemoterapeutické neutropenie, GvHD a po
HSCT. Léčba posakonazolem byla podávána s mediánem trvání 28 dní. Dvacet pacientů dostávalo
dávku 200 mg denně a 210 pacientů dostávalo dávku 300 mg denně (po podání dvakrát denně 1. den
v každé kohortě).

Bezpečnost posakonazolu v tabletách a ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla také hodnocena
v kontrolované studii léčby invazivní aspergilózy. Maximální doba léčby invazivní aspergilózy byla
podobná té hodnocené u perorální suspenze pro záchrannou léčbu a byla delší než u tablet nebo
koncentrátu pro infuzní roztok v profylaxi.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti,
s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle tříd orgánových systémů a četnosti*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté:
Méně časté:

Vzácné:


Neutropenie
Trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
Hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,
krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:
Vzácné:

Alergické reakce
Hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné:


Insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi
Pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:

Méně časté:

Porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
hypokalemie, hypomagnesemie
Hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:
Vzácné:

Abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
Psychotická porucha, deprese
10/21
Poruchy nervového systému
Časté:
Méně časté:
Vzácné:

Parestezie, závrať, somnolence, bolest hlavy, dysgeuzie
Křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
Cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní
neuropatie, synkopa
Poruchy oka
Méně časté:
Vzácné:

Rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
Diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné:

Porucha sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:


Vzácné:

Syndrom dlouhého QT intervalu§, abnormální
elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie,
supraventrikulární extrasystoly, tachykardie
Torsade de pointes, náhlá smrt, komorová tachykardie,
kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté:
Méně časté:
Vzácné:

Hypertenze
Hypotenze, vaskulitida
Plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté:

Vzácné:


Kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická
bolest, tachypnoe
Plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:

Méně časté:


Vzácné:

Nauzea
Zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech,
flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
Pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický
diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok
úst
Gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:


Méně časté:


Vzácné:

Nárůst hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT,
zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy,
zvýšení GGT)
Hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní
funkce
Jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie,
citlivost jater, asterixis
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:
Méně časté:

Vzácné:

Vyrážka, svědění
Ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém,
petechie
Stevens-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté:


Bolest zad, bolest v šíji, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:

Vzácné:

Akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený sérový
kreatinin
Renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
11/21
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté:
Vzácné:


Menstruační poruchy
Bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté:
Méně časté:

Vzácné:


Pyrexie (horečka), astenie, únava
Otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti
hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznic
Otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření
Méně časté:

Změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet a koncentrátu pro infuzní
roztok.
§ Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné poškození
jater s fatálním koncem (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41, Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

S předávkováním posakonazolem v tabletách nejsou žádné zkušenosti.

Pacienti, kteří během klinických studií užívali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až
1600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty
užívajícími nižší dávky.
Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální
suspenzi v dávce 1200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Vyšetřující nezaznamenal žádné nežádoucí
účinky.

Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici žádná speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty,
ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok
v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus
12/21
species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují,
že by posakonazol měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinických údajů však
není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto původcům.

Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s >
000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l
pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je
získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus
Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolátů se
získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0, 5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje potřebné ke stanovení klinických hraničních
hodnot pro druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:
• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l


Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese přídavný
prospěch pro pacienta.

Klinické zkušenosti

Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní
aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými
nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
13/21
podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli
léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované
mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného zaměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu
dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol.
Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů v rámci ITT
populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou
invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze
všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95% CI)
Mortalita u ITT
ve 42. dni 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0)
Mortalita u ITT
v 84. dni 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9)
Mortalita u FAS
ve 42. dni 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8)
Mortalita u FAS
v 84. dni 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1)
* Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačního faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení.

Tabulka 4. Studie 1 l ̈éčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6.
a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úspěch (%) N Úspěch (%) Rozdíl* (95% CI)
Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1)
Celková klinická
odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1)
* Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou
odpovědí.
Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačního faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení

Souhrn překlenovací studie posakonazolu v tabletách
Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla
provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu
provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze Studie
5615 byly propojeny se stávajícími údaji (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi.

Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době
dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj
předpokládá, nebo 2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu
k prevenci nebo léčbě GvHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně
1. den, následně 200 mg jednou denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg
14/21
jednou denně (Část 1B a Část 2).

Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech
subjektů Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu
před další dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (Cmin) od větší populace subjektů. Na
základě průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci
(Cav) pro 186 subjektů, kterým se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů
zjistila, že 81 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav
v ustáleném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt (< 1 %) měl predikovanou Cav pod 500 ng/mL
a 19 % subjektů mělo predikovanou Cav nad 2500 ng/ml. Subjekty dosáhly průměrné hodnoty
predikované Cav v ustáleném stavu 1970 ng/ml.

V Tabulce 5 se uvádí srovnání expozice (Cav) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu
v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů, zobrazené formou analýzy kvartilů.
Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazlu v perorální
suspenzi, nicméně se překrývají.

Tabulka 5. Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách
a perorální suspenzi
Posakonazol
v tabletách
Posakonazol v perorální suspenzi
Profylaxe při AML
a HSCT
Studie Profylaxe při
GvHD
Studie Profylaxe při
neutropenii
Studie Léčba - invazivní
aspergilóza
Studie 300 mg jednou
denně (1. den mg dvakrát
denně)*
200 mg třikrát
denně
200 mg třikrát
denně
200 mg čtyřikrát
denně
(hospitalizovaní),
poté 400 mg
dvakrát denně
Kvartil Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí pCav
(ng/ml)
Q1 442 – 1 223 22 – 557 90 – 322 55 – Q2 1 240 – 1 710 557 – 915 322 – 490 290 – Q3 1 719 – 2 291 915 – 1 563 490 – 734 550 – Q4 2 304 – 9 523 1 563 – 3 650 734 – 2 200 877 – 2 pCav: predikovaná Cav
Cav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu
*20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně)

Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla hodnocena
v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) u invazivní aspergilózy u pacientů s infekcí
refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu, nebo u pacientů,
kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou
vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných
místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za
refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině
(79 %).

Jak ukazuje Tabulka 6, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci
léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně
nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání
s externí skupinou vnímat s opatrností.
15/21

Tabulka 6. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy
ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)
Úspěch dle druhu
Všechny mykologicky potvrzené
Aspergillus spp.



(45 %)




(26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)
A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)
A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)
A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)
1 Zahrnuje další méně běžné nebo neznámé druhy

Druhy rodu Fusarium
11 z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 124 dní
(medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce
rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/Mycetom
z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den
v rozdělených dávkách po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo
chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.

Kokcidioidomykóza
11 z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby úplné nebo částečné vymizení známek a
příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den
v rozdělených dávkách po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)
Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým
rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u alogenních
HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených
prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu.
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI
během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní).
Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GvHD nebo
chronickou extenzivní formou GvHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba léčby činila 80 dní
v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo
s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených
cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v
průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího
expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba
16/21
léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější propuknuvší infekcí. V Tabulce 7 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší
u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.

Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.
Studie Posakonazol perorální
suspenze
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné obdobíb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,Pevně stanovené obdobíc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dní;
ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období
od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné obdobíb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Pevně stanovené obdobíc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316 d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dní;
ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období
od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

V rámci Studie 1899 byla mortalita (z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS
49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základě Kaplan-Meierova odhadu byla
pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí (P=0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P=0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl
úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU
(12/299; P= 0,0413).

17/21

Pediatrická populace

Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti.

Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně (dvakrát denně 1. den, následně
jednou denně).
Bezpečnost a účinnost posakonazolu pro perorální suspenzi byla stanovena u pediatrických pacientů ve
věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo
záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a
farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2). V pediatrických
studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu
u pediatrických pacientů (viz bod 4.8).

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Hodnocení elektrokardiogramů (EKG)
Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem
s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG,
vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc (Fridericia)
v porovnání s výchozí hodnotou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC (AUC/MIC) a
klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště důležité
pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných Aspergillem dosáhlo maximálních plazmatických
hladin (ohledně doporučených dávkovacích režimů viz body 4.2 a 5.2).

Absorpce
Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném
podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla
s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší (51 %
pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmax). Na základě populačního farmakokinetického modelu je Cav
posakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu
času u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.

Distribuce
Posakonazol má po podání ve formě tablety průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů (42 %),
pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů.

Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho
koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
(zprostředkovaných CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 %
podané radioaktivně značené dávky.

Eliminace
18/21
Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem (t½) 29 hodin
(rozmezí 26 až 31 hodin) a průměrnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litrů za hodinu. Po
podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně
označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené dávky).
Renální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí
(< 0,2 % radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu
se při 300 mg dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denně po úvodní nasycovací dávce dvakrát
denně 1. den).

Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla u
pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.

Tabulka 9. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací
posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)
Režim Populace Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Tablety (nalačno) Profylaxe 1 (874; 2 690)
(667; 2 400)
Léčba
invazivní
aspergilózy
(879; 3 540)
(663; 3 230)
Koncentrát pro
infuzní roztok
Profylaxe 1 (1 100; 3 150)
(745; 2 660)
Léčba
invazivní
aspergilózy
(1 230; 4 160)
(874; 3 620)
Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha
funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku posakonazolu.

Děti (< 18 let)
S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zkušenosti (n=3).
Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.
Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě
invazivních mykotických infekcí byla průměrná minimální plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve
věku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let (817 ng/ml). Pro
pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data. Obdobně byla ve studiích
preventivního podávání průměrná koncentrace posakonazolu (Cav) v ustáleném stavu u deseti
dospívajících (ve věku 13 - 17 let) srovnatelná s Cav u dospělých (≥ 18 let).

Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti.
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná u
mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cav je zvýšená o 11 % u velmi starých pacientů
(≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt
nežádoucích účinků.

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku ≥ 19/21
let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.

Rasa
O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální
suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.

Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %.
Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli
propuknutí průlomových mykotických infekcí.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné
až středně závažné poruchy funkce ledvin (n=18 Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku
posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů se závažnou poruchou funkce
ledvin (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV
(koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Protože však
posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv závažné poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku posakonazolu není předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není
odstraňován z krve hemodialýzou.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s mírnou (třídy A dle Childa-Pugha), středně závažnou (třídy B dle Childa-Pugha) nebo závažnou
(třídy C dle Childa-Pugha) poruchou funkce jater (šest osob v každé skupině) byla průměrná AUC 1,až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater.
Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že zvýšení expozice
volnému posakonazolu je větší než pozorované 60% zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas (t½)
se v příslušných skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s mírnou
až závažnou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat
opatrně, vzhledem k možnosti vyšší plazmatické expozice.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než
jsou terapeutické dávky dosahované u lidí.

Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u lidí při podávání terapeutické dávky.
Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíční studii
neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo
20/21
periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.

Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci
alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u lidí.

Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné
účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci
8,5násobně vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u lidí.
Echokardiografie neukázala žádné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii
bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší, než při
expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a
arteriálního krevního tlaku (až o 29 mmHg) při systémové expozici 2,1násobně vyšší (potkani) a
8,5násobně vyšší (opice), než je expozice při terapeutických dávkách u lidí.

Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na
potkanech. Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u lidí, vedl
posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace,
snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol
embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo
pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za
s léčbou související účinky na steroidogenezi.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od
věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup
incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až
měsíců věku) nebo při intravenózním podávání posakonazolu mladým psům (10 až 23 týdnů věku)
pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu 1:1 (typ B)
Triethyl-citrát
Xylitol
Hyprolosa
Propyl-gallát
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility
21/21

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Tablety jsou baleny v Al/Al blistrech – 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných
blistrech a 24x1 a 96x1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech.

Bílé, neprůhledné PVC/PCTFE-Al blistry – 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných
blistrech a 24x1 a 96x1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech.

Bílé, neprůhledné PVC/PE/PVdC-Al blistry – 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných
blistrech a 24x1 a 96x1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech.

HDPE lahvičky s polypropylenovým uzávěrem – 60 enterosolventních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/528/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 10.