NIMOTOP S -

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nimotop S 30 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje nimodipinum 30 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Popis potahované tablety:
žluté potahované tablety s vyraženým SK na jedné straně a s logem firmy Bayer na druhé
straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence a léčba ischemických poruch centrálního nervového systému, vznikajících v důsledku
cerebrálního vazospazmu po subarachnoidálním krvácení aneurysmatického původu. Nimotop
S tablety je indikován následně po léčbě nimodipinem ve formě infuzí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Doporučený postup je nejprve podávat nimodipin ve formě infuzního roztoku po dobu 5-14 dní
a poté podávat potahované tablety přípravku Nimotop S po dobu sedmi dní.

Způsob podání
Tablety se polykají celé, nerozkousané a zapíjejí se menším množstvím tekutiny. Je možné je
užívat nezávisle na jídle. Nesmí být konzumován grapefruitová šťáva (viz bod 4.5).

Časový interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 4 hodiny.

Dávkování

Doporučený postup je nejprve podávat nimodipin ve formě infuzního roztoku, po dobu
5-14 dní a poté podávat 6krát denně 2 potahované tablety přípravku Nimotop S (6 x mg) po dobu sedmi dní. U pacientů, u kterých se projeví nežádoucí účinky, by dávka měla
být podle potřeby snížena nebo, je-li třeba, léčba přerušena.

Po současném podání s CYP 3 A4 inhibitory nebo CYP 3 A4 induktory může být nezbytné
dávku upravit (viz bod 4.5).

Profylaktické použití:
Po ukončení infuzní léčby je doporučováno pokračovat s perorální léčbou podáváním 60 mg
6krát denně ve formě potahovaných tablet přípravku Nimotop S ve čtyřhodinových intervalech
po dobu sedmi dní.

Terapeutické použití:
Po ukončení infuzní léčby je doporučováno pokračovat s perorální léčbou podáváním 60 mg
6krát denně ve formě potahovaných tablet přípravku Nimotop S ve čtyřhodinových intervalech
po dobu sedmi dní.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nimodipinu u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena.

Pacienti s poruchou funkce jater
Vážně narušené jaterní funkce (zvláště při jaterní cirhóze), mající za následek pokles kapacity
prvního průchodu a redukci metabolické clearance, mohou zapříčinit zvýšenou biologickou
dostupnost nimodipinu. Terapeutické i nežádoucí účinky, např. pokles krevního tlaku, mohou
být u těchto pacientů zesíleny.
V takových případech by měla být dávka snížena nebo, je-li to nezbytné, by mělo být zváženo
přerušení léčby.

4.3 Kontraindikace

Nimotop S nesmí být podáván v případě hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoli
pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání nimodipinu společně s rifampicinem je kontraindikováno, protože by tím účinnost
nimodipinu mohla být výrazně snížena (viz bod 4.5).

Současné podávání nimodipinu a antiepileptických léků fenobarbitalem, fenytoinem nebo
carbamazepinem je kontraindikováno, protože účinnost nimodipinu tím může být výrazně
snížena (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přestože se neprokázalo, že by léčba nimodipinem měla za následek zvýšení intrakraniálního
tlaku, doporučuje se pečlivé sledování v případech, kdy je pozorován zvýšený obsah vody
v mozkové tkáni (generalizovaný mozkový edém).
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s hypotenzí (systolickým krevním tlakem nižším než mm Hg).
U pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo během prvních 4 týdnů po akutním infarktu
myokardu musí lékař zvážit potenciální riziko (např. snížení arteriální koronární perfuze a
ischemii myokardu) a přínos (např. zlepšení perfuze mozku).

Nimodipin je metabolizován pomocí systému cytochromu P450 3A4. Léčivé přípravky, které
jsou známé buď jako inhibitory nebo induktory tohoto enzymového systému, mohou proto
pozměnit první průchod nebo clearence nimodipinu (viz bod 4.5 a bod 4.2 část Pacienti
s poruchou funkce jater.

Léčivé přípravky, které jsou známými inhibitory cytochromu systému P450 3A4, a proto
mohou zapříčinit zvýšení plazmatické koncentrace nimodipinu (viz bod 4.5), jsou např.:
- makrolidová antibiotika (např. erythromycin),
- anti-HIV inhibitory proteáz (např. ritonavir),
- azolová antimykotika (např. ketokonazol),
- antidepresiva nefazodon a fluoxetin,
- kvinupristin/dalfopristin,
- cimetidin,
- valproová kyselina.

Po současném podání s těmito léky má být monitorován krevní tlak a v případě, že to je
nezbytné, by mělo být zváženo snížení dávky nimodipinu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léky ovlivňující nimodipin

Nimodipin je metabolizován pomocí systému cytochromu P450 3A4, který je lokalizován
ve střevní sliznici a v játrech. Proto léky, o kterých je známo, že buď inhibují nebo indukují
tyto enzymy, mohou pozměnit první průchod nebo clearence nimodipinu (viz bod 4.2 část
Pacienti s poruchou funkce jater).

Rozsah a délka interakce mají být zváženy, je-li nimodipin podáván společně s těmito
léčivými přípravky:

- Rifampicin
Vzhledem ke zkušenosti s jinými kalciovými antagonisty se dá předpokládat, že rifampicin
urychluje metabolizmus nimodipinu na základě indukce enzymů. Tím pádem může být
účinnost nimodipinu výrazně snížena, je-li podáván společně s rifampicinem. Proto je
současné podání nimodipinu a rifampicinu kontraindikováno (viz bod 4.3).

- Antiepileptické léčivé přípravky indukující systém cytochromu P450 3A4 jako
jsou fenobarbital, fenytoin nebo karbamazepin
Předchozí dlouhodobé podávání antiepileptických léčivých přípravků obsahujících
fenobarbital, fenytoin nebo karbamazepin výrazně redukuje biologickou dostupnost perorálně
podávaného nimodipinu. Proto je současné užívání nimodipinu a těchto antiepileptických
léčivých přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při současném podání s níže uvedenými inhibitory systému cytochromu P450 3A4 by měl
být sledován krevní tlak a je-li to nezbytné, měla by být zvážena i úprava dávky
nimodipinu (viz bod 4.2).

- Makrolidová antibiotika (např. erythromycin)
Nebyly provedeny žádné studie interakcí nimodipinu a makrolidových antibiotik.
Určitá makrolidová antibiotika jsou známými inhibitory systému cytochromu P450 3A4 a
nelze v současnosti vyloučit lékové interakce. Proto makrolidová antibiotika nemají být
užívána současně s Nimotopem S tablety (viz bod 4.4).
Ačkoli je azithromycin svou strukturou velmi podobný skupině makrolidových antibiotik,
nezpůsobuje inhibici CYP3A4.

- Inhibitory anti-HIV proteáz (např. ritonavir)
Nebyly formálně provedeny žádné studie na zjištění potenciálních interakcí mezi
nimodipinem a inhibitory anti-HIV proteáz. Bylo zjištěno, že léčivé přípravky této skupiny
jsou silnými inhibitory systému cytochromu P450 3A4. Proto nelze vyloučit výrazný a
klinicky relevantní vzestup plazmatické koncentrace nimodipinu po společném podání
s těmito proteázovými inhibitory (viz bod 4.4).

- Azolová antimykotika (např. ketokonazol)
Formální interakční studie na zjištění potenciálních lékových interakcí mezi nimodipinem a
ketokonazolem nebyly provedeny. Je známo, že azolová antimykotika inhibují systém
cytochromu P450 3A4, a bylo zaznamenáno mnoho interakcí pro jiné dihydropyridinové
kalciové antagonisty. Proto, jsou-li podávána současně s perorálně podávaným nimodipinem,
nelze vyloučit značný nárůst systémové biologické dostupnosti nimodipinu díky poklesu first-
pass metabolizmu (viz bod 4.4).

- Nefazodon
Nebyly provedeny žádné formální studie na zjištění interakcí mezi nimodipinem a
nefazodonem. Toto antidepresivum je silným inhibitorem cytochromu P450 3A4. Proto
nelze vyloučit nárůst plazmatické koncentrace nimodipinu po společném podání
s nefazodonem (viz bod 4.4).

- Fluoxetin
Podání antidepresiva fluoxetinu současně s nimodipinem (při ustáleném stavu nimodipinu)
vedlo k asi o 50 % vyšším koncentracím nimodipinu v plazmě. Plazmatická koncentrace
fluoxetinu byla znatelně snížena, zatímco norfluoxetin, jeho aktivní metabolit, ovlivněn nebyl
(viz bod 4.4).

- Kvinupristin/dalfopristin
Na základě zkušeností s kalciovým antagonistou nifedipinem je možné soudit, že společné
podání kvinupristinu/dalfopristinu může vést k vzestupu plazmatické koncentrace nimodipinu
(viz bod 4.4).

- Cimetidin
Současné podávání H2-antagonisty cimetidinu může vést k nárůstu plazmatické koncentrace
nimodipinu (viz bod 4.4).

- Kyselina valproová
Současné podávání antikonvulziva kyseliny valproové může vést k nárůstu plazmatické
hladiny nimodipinu (viz bod 4.4).

Interakce s dalšími léky

- Nortriptylin
Současné podání nimodipinu a nortriptylinu (za stejných podmínek) vedlo k lehkému snížení
expozice nimodipinem. Plazmatická koncentrace nortriptylinu zůstala nezměněna.

Efekt nimodipinu na ostatní léky

- Léky snižující krevní tlak
Nimodipin může zapříčinit zesílení účinku na pokles krevního tlaku při současném užívání
s antihypertenzními léky, jako jsou:
- diuretika,
- β blokátory,
- ACE inhibitory,
- A1- antagonisté,
- další kalcioví antagonisté,
- -adrenergní blokátory,
- PDE5 inhibitory,
- α-methyldopa,

Pakliže se současnému užívání těchto léků nelze vyhnout, je zapotřebí pacienta obzvláště
pečlivě sledovat.

- Zidovudin
Ve studiích na opicích současné podávání anti HIV léku zidovudinu i. v. a bolusu nimodipinu
i. v. vyústilo v podstatně vyšší AUC u zidovudinu, zatímco distribuční objem a clearance byly
znatelně sníženy.

Interakce s jídlem

- Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje systém cytochromu P450 3A4. Současné užití grapefruitové šťávy
a dihydropyridinových kalciových antagonistů může způsobit zvýšení koncentrací nimodipinu
v plazmě a tím zesílit jeho účinek na základě sníženého metabolizmu prvního průchodu nebo
snížené clearance. Následkem toho může dojít k zesílení efektu snižování krevního tlaku. Tento
efekt se může projevovat přinejmenším 4 dny od posledního požití grapefruitové šťávy.
Pacienti se proto mají po dobu užívání nimodipinu vyvarovat konzumace
grapefruitů/grapefruitové šťávy (viz bod 4.2).

Interakce, jejichž existence se neprokázala

Současné podání nimodipinu u pacientů, kteří se dlouhodobě léčí haloperidolem, nevykazovalo
žádné vzájemné interakce.

Při současném perorálním podávání přípravku Nimotop S s diazepamem, digoxinem,
glibeclamidem, indomethacinem, ranitidinem a warfarinem nebyly zaznamenány žádné
vzájemné interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní a řádně kontrolované studie u těhotných žen nebyly provedeny. Jestliže má být
nimodipin podáván během těhotenství, je třeba pečlivě zvážit závažnost klinického stavu
oproti riziku.

Kojení

Ukázalo se, že se nimodipin a jeho metabolity vyskytují v lidském mateřském mléce ve
stejných koncentracích, ve kterých se vyskytují v plazmě matky. Kojícím matkám se proto po
dobu užívání přípravku Nimotop S doporučuje kojení přerušit.

Fertilita

V jednotlivých případech in-vitro fertilizace byli kalcioví antagonisté spojováni s reverzibilní
biochemickou změnou hlavičky spermie, které může vést k narušení funkce spermie.
Relevance tohoto faktu pro krátkodobou léčbu není známa.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k potenciální možnosti výskytu závratě může být schopnost řídit a obsluhovat stroje
snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulka s výčtem nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky léčivého přípravku (ADRs) získané na základě klinických studií
s nimodipinem při indikaci aSAH (aneurysmal subarachnoid hemorrhage) vyhodnocených
podle kategorií CIOMS III frekvence (placebem kontrolované studie: nimodipin N=703;
placebo N=692; nekontrolovaná studie: nimodipin N=2496; status: 31. srpna 2005) jsou
uvedeny níže. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny dle klesající
závažnosti.

Četnost výskytu je definována jako:

velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Tabulka s nežádoucími účinky při indikaci aSAH

Třídy orgánových systémů
(MedDRA)
Méně časté Vzácné
Poruchy krve a lymfatického
systému
Trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Alergické reakce
Vyrážka

Poruchy nervového systému Bolest hlavy
Srdeční poruchy Tachykardie Bradykardie
Cévní poruchy Hypotenze
Vazodilatace

Gastrointestinální poruchy Nauzea Ileus
Poruchy jater a žlučových
cest
Přechodný vzestup jaterních
enzymů

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky intoxikace

Předpokládá se, že akutní předávkování se projeví poklesem krevního tlaku, tachykardií nebo
bradykardií, gastrointestinálními obtížemi a nevolností.

Léčba intoxikace

Při akutním předávkování musí být podávání nimodipinu okamžitě přerušeno.
Terapie má odpovídat symptomům. Pokud byl nimodipin podán perorálně, měl by být zvážen
výplach žaludku s přísadou živočišného uhlí jako okamžité léčebné opatření. Při silném
poklesu krevního tlaku by měl být podáván intravenózně dopamin nebo noradrenalin.
Specifické antidotum není známé, proto se léčba projevů musí řídit zjištěnými příznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně
vaskulárním účinkem, dihypropyridinové deriváty, ATC kód: C08CA
Nimodipin je antagonista vápníkových kanálů ze skupiny 1,4-dihydropyridinu.
Nimodipin má cerebrální anti-vasokonstrikční a anti-ischemickou aktivitu. Vasokonstrikce,
která je in vitro vyvolávána rozmanitými vasoaktivními látkami (např. serotoninem,
prostaglandinem a histaminem) nebo krví a produkty krevního rozkladu, může být předcházena
nebo eliminována pomocí nimodipinu. Nimodipin má také neurofarmakologické a
psychofarmakologické vlastnosti.

Výzkum na pacientech s akutní poruchou krevního průtoku v mozku ukázal, že nimodipin
roztahuje cévy v mozku a podporuje průtok krve mozkem. Nárůst perfuze je větší ve dříve
poškozených nebo špatně prokrvených částech mozku než v částech zdravých.
Ischemické neurologické poškození a úmrtnost u pacientů se subarachnoidálním krvácením je
výrazně redukována pomocí nimodipinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se nimodipin téměř kompletně absorbuje. Nepozměněná aktivní látka a
její prvotní „first pass“ metabolity jsou detekovatelné v plazmě za 10-15 minut po spolknutí
tablety. Po opakovaném perorálním podání (3x 30 mg/den), maximální plazmatická
koncentrace (Cmax) dosahovala hodnot 7,3 - 43,2 ng/ml u starších jedinců, tyto hodnoty byly
získány po 0,6-1,6 h (Tmax). Jednotlivá dávka 30 mg a 60 mg u mladých jedinců vedla
k průměrným maximálním plazmatickým koncentracím 16±8 ng/ml, respektive 31±12 ng/ml.
Maximální plazmatická koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšuje úměrně dávce až do
nejvyšší dávky podávané v rámci studie (90 mg).
Při kontinuální infusi 0,03 mg/kg/h, průměrná maximální plazmatická koncentrace dosahovala
hodnot 17,6 – 26,6 ng/ml. Po dávce podané jako injekce intravenózního bolusu plazmatická
koncentrace nimodipinu poklesla ve dvou fázích s poločasem 5 - 10 minut a přibližně 60 minut.
Distribuční objem (Vss, dvouoddílový model) pro intravenózní podání byl spočítán 0,9 - 1,l/kg tělesné hmotnosti. Celková (systémová) clearance je 0,6 - 1,9 l/h/kg.

Distribuce

Nimodopin se po intravenózním podání váže cca z 97 - 99 % na bílkoviny plazmy.

Biotransformace a eliminace

Eliminace nimodipinu probíhá cestou systémů cytochromů P450 3A4, především
dehydrogenací dihydropyridinového kruhu a oxidačním štěpením esterů. Oxidační štěpení
esterů hydroxylace 2- a 6-methylových skupin a glukuronidace probíhající jako konjugační
reakce jsou dalšími důležitými metabolickými kroky. Tři primární metabolity, vyskytující se
v plazmě nevykazují residuální aktivitu nebo je jejich aktivita terapeuticky nevýznamná.
Indukční a inhibiční efekty na jaterní enzymy nejsou známy. U lidí jsou metabolity vylučovány
z 50 % ledvinami a z 30 % s žlučí.
Kinetika eliminace je lineární.
Poločas pro nimodipin je mezi 1,1 a 1,7 hod. Terminální poločas 5 - 10 hod. nemá význam pro
stanovení intervalu dávkování.

Biologická dostupnost

Biologická dostupnost je vzhledem k rozsáhlému first-pass metabolismu (okolo 85 - 95 %) 5 -
15 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinická data získaná na základě konvenčních studií toxicity jednotlivé a opakované dávky,
genotoxicity, kancerogenity a studií na ovlivnění mužské a ženské fertility neprokázala žádné
zvláštní riziko. U březích potkanů dávka 30/mg/kg/den a vyšší inhibovala růst plodu,
výsledkem byla snížená hmotnost plodu. Dávka 100 mg/kg/den působila embryoletálně.
Výskyt teratogenity zaznamenán nebyl. Embryotoxicita ani teratogenita nebyla u králíků
pozorována až do dávky 10 mg/kg/den. V rámci jedné peri-postnatální studie na potkanech byla
pozorována mortalita a opožděný fyzický vývoj při dávkách 10 mg/kg/den a vyšších. Tyto
výsledky nebyly v následujících studiích potvrzeny.

Toxikologické vlastnosti

Akutní toxicita
Druh Pohlaví Aplikace LD50 (mg/kg) Interval spolehlivosti pro p<0,05myš m
myš m per os 3562 (2746 - 4417)
myš m i.v. 33 (28 - 38)
potkan m p.o. 6599 (5118 -10003)
potkan m i.v. 16 (14 - 18)
králík ž p.o. cca králík ž i.v. cca 2,pes m + ž p.o. mezi 1000 a pes m + ž i.v. cca 4,m = sameček ž = samička

Studie chronické snášenlivosti

V roční studii na psech byla sledována snášenlivost nimodipinu v dávkách až do
6,25 mg/kg/den. Dávky do 2,5 mg/kg/den nevyvolaly poškození, dávky 6,25 mg/kg způsobily
nárůst výskytu elektrokardiografických změn jako následek poruch prokrvení myokardu.
Nicméně při této dávce nebyly zjištěny histopatologické změny na srdci.

Nimodipin byl po dobu 2 let podáván s krmením potkanům v denní dávce až 90 mg/kg/den.
Dávky až do 15 mg/kg/den byly tolerovány jak samečky, tak samičkami, bez toho, aniž by
způsobovaly zjevné poškození. Nebylo prokázáno, že by nimodipin měl onkogenní efekt. Výše
uvedená dávka byla podávána také myším jako přísada s krmením po 21 měsíců. V této studii
se rovněž neprokázal vliv na vznik tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: krospovidon, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa,
povidon 25.
Potahová vrstva: žlutý oxid železitý (E 172), hypromelosa, makrogol 4000, oxid titaničitý (E
171).

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr PP//Al, PA/Al/PVC//Al nebo PVC/PVDC//Al, krabička
Velikost balení: 100 potahovaných tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 51373 Leverkusen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/013/91-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 2.