Torisel

Absorpce
Po podání jedné dávky 25 mg temsirolimupacientům snádorovým onemocněním byla průměrná Cmax
vplné krvi585 ng/ml odhadovaná Cmax vplné krvi na konci infuze 2457 ng/ml vprůběhu
1. týdne a 2574 ng/ml vprůběhu

3. týdne.
Distribuce
Temsirolimus vykazuje polyexponenciální pokles koncentrací vplné krvi adistribuce je důsledkem
preferenční vazby na FKBP-12 vkrvinkách. Průměr±standardní odchylka Distribuce temsirolimu je závislá na dávce sprůměrným navázáním na krvinkypři 1,4 mg byl průměrný distribuční objem vustáleném stavu v plné krvi u pacientů snádorovým onemocněním
172 litrů.
Biotransformace
Sirolimus, rovnocenně účinný metabolit temsirolimu, byl zjištěn jako hlavní metabolit učlověka
po intravenózní léčbě. V průběhu metabolických in vitrostudií stemsirolimem byly detekovány
sirolimus, seco-temsirolimus aseco-sirolimus; vedlejšími metabolickými přeměnami byly
hydroxylace, redukce ademetylace. Po podání jednotlivé intravenózní dávky 25 mg pacientům
skarcinomembyla AUC sirolimu 2,7násobkem AUC temsirolimu, zejména kvůli delšímu poločasu
vylučování sirolimu.
Eliminace
Po jednorázovém intravenózním podání 25 mg temsirolimu byla průměrná SD systémová clearance
temsirolimu zplné krve 11,42,4 l/h. Průměrný biologický poločas temsirolimu byl
17,7hodinyasirolimu 73,3 hodiny. Po podání značeného [14C] temsirolimu probíhalo vylučování
především stolicí podané dávky ze 4,6%. To, že sulfátovénebo glukuronidové konjugáty nebyly diagnostikovány
vlidských vzorcích stolice,naznačuje, že se sulfatacea glukuronidacenejeví jako hlavní cestypři
vylučování temsirolimu.Proto se neočekává, že inhibitory těchto metabolických cestovlivní
vylučování temsirolimu.
Modelově předpovídané hodnoty clearance plazmy po podávání dávek 175 mg po dobu 3 týdnů
anásledně 75 mg po dobu 3 týdnů svědčí o koncentraci metabolitů temsirolimu přibližně 1,2 ng/ml
akoncentraci metabolitů sirolimu přibližně 10,7 ng/ml.
Bylo zjištěno, že temsirolimus a sirolimus jsou substráty pro P-gp in vitro.
FarmakokinetickýInhibice CYPizoforem
Vin vitro studiíchlidských jaterních mikrosomů inhiboval temsirolimus katalytickou aktivitu
CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C8 sKi hodnotami 3,1;1,5;14 a 27 μmolvdaném pořadí.
Hodnoty IC50 pro inhibiciCYP2B6 a CYP2E1 temsirolimem byly 48 a 100 μmolvdaném pořadí.Na
základě střední hodnoty koncentraceCmax2,6 μmoltemsirolimuvplné krviu pacientů s MCL, kteří
jsou léčenidávkou175 mg, je potenciál pro interakcese současně podávanými léčivými přípravky,
které jsou substráty CYP3A4/5 u pacientů léčených dávkami temsirolimu 175 mg Farmakokinetické modelování nafyziologickém základěprokázalo, že po čtyřech týdnech léčby
temsirolimem se AUC midazolamu můžezvýšit 3krát až 4krát a Cmax přibližně 1,5krátvpřípadě, když
je midazolam podán vprůběhu několika hodin po zahájení infuze temsirolimu.Je ale
nepravděpodobné, že koncentrace temsirolimuv plné krvipo jeho intravenózním podáníbude
inhibovat metabolickouclearance současně podaných léčivých přípravků, které jsou substráty
CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 nebo CYP2EZvláštní skupiny populace
Porucha funkce jate
Temsirolimus by měl být u pacientů sporuchou funkce jater podáván s opatrností.
Temsirolimus je vylučován především játry.
Farmakokinetika temsirolimu asirolimu byla zjišťována v otevřené studii se zvyšováním dávek u pacientů spokročilými malignitami,a to buď snormální, nebo sporuchou funkce jater. U 7 pacientů s
těžkouporuchou funkce jater hodnota plochy pod křivkou slehkouporuchou funkce jaterdoporučuje snížení dávky temsirolimu na 10 mg pro zajištění expozice temsirolimu a sirolimu vkrvi
4.4AUCsum temsirolimu a sirolimusu 8. den u pacientů s lehkouaž středně těžkou poruchou funkce jater,
kterým byl podáván temsirolimus v dávce25 mg,byla podobná jako u pacientů bez poruchy funkce
jater,kterým je podávána dávka75 mg středně těžká: přibližně 12380ng*h/ml, n=6; normální:přibližně 10580 ng*h/ml, n=4Pohlaví, hmotnost, rasa, věk
Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebyla signifikantně ovlivněna pohlavím anitělesnou
hmotností. Nebyly zjištěny relevantní rozdíly při porovnávání kavkazské populace sjaponskou nebo
černošskou populací.
Analýza farmakokinetických údajů u populace ukázala, že zvýšená tělesná hmotnost 158,9 kgFarmakokinetické údaje otemsirolimu asirolimu jsou dostupné propacienty až do 79 let věku. Nezdá
se, že by věk signifikantně ovlivňoval farmakokinetiky temsirolimu a sirolimu.
Pediatrickápopulace
Udětské populaceclearance temsirolimu byla nižší a expozice pacientů. Na rozdíl od toho byla expozice sirolimu úměrně snížena u dětských pacientů tak, že
celková expozice, měřeno součtem temsirolimu a sirolimu AUC u dospělých pacientů.