Oxbryta

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou bolest hlavy Vdůsledku nežádoucího účinku bylo nutno přípravek trvale vysadit u2,3% pacientů.
Úpravy dávek pacientů, kterým byl voxelotor podán vpivotní studii. Nežádoucí účinky, které si vyžádaly úpravu
dávky, zahrnovaly vyrážku břicha Závažné kožní nežádoucí reakce léková reakce seozinofilií asystémovými příznaky Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka1 uvádí seznam nežádoucích účinků léku, které se objevily upacientů léčených
voxelotorem1500mg během 72týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
pivotní studie fáze3Nežádoucí účinky hlášené uvoxelotoru jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů apreferovaných
termínů. Vrámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle kategorií
frekvencevýskytu. Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány jako velmi časté vzácné nežádoucí účinky seřazeny podleklesající závažnosti.
Tabulka1: Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémůNežádoucí účinkyaKategorie frekvence
Poruchy imunitního systémuHypersenzitivita na lékMéně časté
Poruchy nervového systémuBolest hlavyVelmi časté
Gastrointestinální poruchyPrůjem
Bolest břichab
Nauzea
Velmi časté
Poruchy kůže apodkožní
tkáně
VyrážkacVelmi časté
Léková reakce seozinofilií
asystémovými příznaky
Není známo
a.Nežádoucí účinky byly stupně 1 nebo 2 podle NCI s výjimkou stupně3 u průjmu generalizované vyrážky b.Bolest břicha zahrnujebolest v krajině břišní, bolest v horní části břicha a bolest v dolní části břicha.
c.Vyrážka zahrnujevyrážku, uritkárii, generalizovanou vyrážku, makulární vyrážku, makulopapulóznívyrážku, pruritickou
vyrážku a papulóznívyrážku.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Gastrointestinální V pivotní studii fáze3 byly nejčastěji hlášenými GI nežádoucími účinky průjem, bolest břicha a
nauzea, přičemžu průjmua nauzeybyl prokázánúčinek závisející na dávce. Většina hlášených GI
příhod byla stupně1 nebo 2 a byla zvládnutelná bez nutnosti přerušení dávky, snížení či ukončení
léčby a při dalším užívání odezněla. Gastrointestinální nežádoucí účinky vedoucí ke snížením dávky
se vyskytly u 4,5% pacientů. Průjem byl nejčastějším nežádoucím účinkem a byl hlášen 22,7% a
11,0% pacientů ve skupinách svoxelotorem 1500mg, respektive placebem. Byl hlášen1případ
1Hypersenzitivita na lék
V pivotní studii fáze3 se u 1pacienta Pozorované příznaky zahrnovaly morbilliformní generalizovanou vyrážku, urtikárii, slabou dušnost,
slabý otok obličeje, pyrexii, bolest hlavy a průjem. Byl zaznamenán zvýšený početeozinofilů.
Příznaky zeslábly po vysazení voxelotoru a po opětovném nasazení voxelotoru došlo krecidivě.Tento
stav odezněl po nasazení antihistaminik aperorálních kortikosteroidů.
Vyrážka
V pivotní studii fáze3 byla vyrážka hlášena u 14,8% a11,0% pacientů ve skupinách svoxelotorem
1500mg, respektive placebem. Ve většině případů měla vyrážka podobný vzhled typickými makulopapulóznímipolékovými erupcemipříznaky a byla klinicky zvládnutelná léčbou zahrnující podání perorálních antihistaminik nebo
lokálních kortikosteroidů, nebo bez ní. Analýza odpovědi na expozici neodhalila statistický významný
vztah mezi odpovědí adávkou nebo expozicí.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil pozorovaný u pediatrických pacientů ve věku od 12do <18 let léčených
voxelotorem v klinických studiích byl podobný profilu u dospělých pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů arizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
V pivotní studii fáze3 byl hlášen jeden případ předávkování, kdy pacient užil celkem 3000mg
voxelotoru najednou. S touto příhodou nebyly spojeny žádné nežádoucí účinky.
V případě předávkování je nutné pacienta léčit symptomaticky a zavést podpůrná opatření podle
potřeby.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické přípravky, ATC kód: B06AXMechanismus účinku
Voxelotor je inhibitor polymerizace hemoglobinu S poměru 1:1 a vykazuje preferenční distribuci dočervenýchkrvinekafinity Hb ke kyslíku voxelotor vykazuje inhibici polymerizace HbS v závislosti na dávce. Voxelotor
inhibuje tvorbu srpkovitých RBC a zlepšuje deformovatelnost RBC.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamický účinek léčby voxelotorem prokázal zvýšení afinity Hb ke kyslíku vzávislosti na
dávce, určené změnou p20 a p50 Hb kyslíkempolymerizace HbS. Dopad antipolymerizačního účinku má za následek snížení míry hemolýzy
odpovídá zlepšení hemolytické anémie.
Srdeční elektrofyziologie
Při plazmatických koncentracích přibližně 2násobněvyšších, než jsou terapeutické koncentrace,
voxelotor neprodlužuje QT interval v klinicky relevantním rozsahu.
Klinická účinnost abezpečnost
Účinnost a bezpečnost voxelotoru u pacientů s SCD byla hodnocena v randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii randomizováno 274 pacientů k dennímu perorálnímu podávání voxelotoru 1500mg voxelotoru 900mg hodnotou Hb ≥5,5g/dl krize užívali stabilní dávky hydroxykarbamidu po dobu nejméně 90dnů, mohli pokračovat v léčbě
hydroxykarbamidem po celou dobu studie. Randomizace byla stratifikována podle toho, zda byl již
pacientům podáván hydroxykarbamid věku pravidelně podávány transfúze RBC, kterým bylpodáván erytropoetin během 28dnů od zařazení do studie, diagnostikována aktivní hepatitida A, B nebo C nebo byli pozitivní na virus lidské imunodeficience
těhotné pacientky, nebo Sedmdesát pět procent pacientů mělo genotyp HbSS, 15% mělo HbS/β0-talasémii, 4%
HbS/β+-talasémii, 3% HbSC a 3% jiné varianty srpkovitých buněk. Většina absolvovala léčbu
hydroxykarbamidem ve věku 12až<18let. Medián výchozího Hb byl 8,5g/dl 6,70mmol/l]během 12měsíců před zařazením do studie. 75 Hlavními důvody pro ukončení bylo odvolání souhlasu Účinnost byla založena na následujícím primárním cílovém parametru: Míra odpovědi Hb definovaná
jako zvýšení Hb o >1g/dl voxelotorem 1500mg v porovnání s placebem. Míra odpovědi na léčbu voxelotorem 1500mg byla
51,1% žádné podskupiny odlehlých hodnotudrželo se až do 72. týdne. Distribuce změn Hb oproti výchozí hodnotě u jednotlivých pacientů, kteří
dokončili 24týdnů léčby voxelotorem 1500mg nebo placebem, je znázorněna na obrázkuObrázek1: Odpověď hemoglobinu ve 24.týdnu podle podskupin vporovnání splacebemObrázek2: Změna hemoglobinu na úrovni subjektu oproti výchozí hodnotě ve 24.týdnu
upacientů, kteří dokončili 24týdnů léčbya,b
a.Přibližně 83% všech randomizovaných pacientů dokončilo 24týdnů léčby.
b.V mezinárodní soustavě jednotek -1,86mmol/l až 3,10mmol/l.
Dodatečné hodnocení účinnosti zahrnovalo změnu Hb a procentuální změnu nepříméhobilirubinu a
procentuálního počtu retikulocytů od výchozí hodnoty do 24.týdnea 72.týdneTabulka2: Upravená průměrná hemolýzy od výchozího stavu do 24.týdnea 72.týdne 24.týden72.týden
Oxbryta
1500mgQD
1500mgQD
g/dl
mmol/l
1,13 retikulocytů %
-18,0 Celkový počet a roční míra incidence 2,4 příhody/rok ve skupině léčené voxelotorem 1500mg a 293příhod s upravenou IR 2,8příhody/rok
ve skupině splacebem. Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl mezi léčebnými
skupinami, avšak studie nebyla navržena k detekci rozdílu.
V pivotní studii byly ve výchozím stavu pozorovány bércové vředy: 4 ve skupině voxelotoru 1500mg,
ve skupině s placebem. Ve skupině léčené voxelotorem se po léčbě stav všech 4 pacientů s
bércovými vředy oproti výchozímu stavu zlepšil středně závažným stavem na počátku léčby se stav zlepšil na mírnýléčby objevily nové bércové vředy. Naproti tomu ve skupině splacebem došlo ke zlepšení pouze u ze 3 pacientů s bércovýmivředy a u 5 pacientů se objevily nové bércové vředy.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
voxelotorem u všech podskupin pediatrické populace ve věku od narození do <6měsíců při léčbě
hemolytické anémie způsobené SCD. Informace o použití upediatrické populaceviz bod 4.Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
voxelotorem ujedné nebo více podskupinpediatrické populace ve věku od 6měsíců do <12měsíců
při léčbě hemolytické anémie způsobené SCD, jakož i další údaje ze studií u pediatrické populace
mladší 18let. Informace o použití upediatrické populaceviz bod4.Studie GBT440 Studie GBT440 007 je probíhající multicentrická otevřená studie fáze2 s jednou a více dávkami,
navržená k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky pediatrickýchpacientů s SCD. Jsou zde uvedeny údaje o bezpečnosti a účinnosti z dokončené části s
více dávkami u pacientů s SCD podáván voxelotor 900mg nebo 1500mg po dobu 24týdnů.
Voxelotor 900mgdostalo celkem 25pacientů a 15pacientům byl podán voxelotor 1500mg. Medián
věku ve skupině léčené voxelotorem 1500mg byl 14let 73% černoši. Většina pacientů ve skupině léčené 1500mg měla genotyp HbSS výchozím stavu používali hydroxykarbamid. Třicet tři procent žádnou VOC v období 12měsíců před screeningem a 33% mělo 1 nebo 2 VOC v období 12měsíců
před screeningem. Medián výchozí hladiny Hb byl 8,8g/dl pacientů ve skupině svoxelotorem 900mg a 80,0% pacientů ve skupině svoxelotorem 1500mg
dokončilo studii po 24týdnech dávkování. Jeden pacient ve skupině s voxelotorem 1500mg léčbu
předčasně ukončil kvůli nežádoucímu účinku Hodnocení účinnosti zahrnovala klinická měření anémieretikulocytů a nepřímý bilirubinzlepšení u Hb již ve 2. týdnuaudržela se až do 24. týdne: medián změny Hb od výchozího stavu do
průměru ve 20.týdnu / 24.týdnu byl 0,7g/dl retikulocytů v procentech činil po 24týdnech -17,4% dosáhlo -42,8% s profilem pozorovaným ve studii fáze5.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Medián Tmaxvoxelotoru v plazmě a plné krvi po perorálním podání je 2hodiny. Průměrné vrcholové
koncentrace v plné krvi a RBC jsou pozorovány mezi 6 až 18hodinami po perorálním podání.
Hodnoty FK jsou lineární v rozsahu dávky od 100mg do 2800mg. Ustáleného stavupo opakovaném
podání je dosaženo v průběhu 8dnů a expozice voxelotoru v plazmě a plné krvi souladu s předpovídanou akumulací na základě údajů o jedné dávce u pacientů s SCD.
Tabulka3: Farmakokinetické parametry voxelotoru v plazmě a plné krvi FK parametrGeometrický průměr 1500mg
FK plazmy
AUC0-24h AUC0-24h U zdravých subjektů vedlo podání jednorázové dávky 900mg přípravku Oxbryta s jídlem s vysokým
obsahem tuku ke zvýšení Cmaxvplné krvi o 45% a AUC o42% v porovnání s podáním nalačno.
V klinických studiích užívaly subjekty s SCD voxelotor bez pokynů ohledně příjmu potravy a měly
expozice voxelotoru v plazmě a plné krvi podobné subjektům s SCD, které užívaly voxelotor po
lačnění přes noc. Rozdíl je menší než 20% pro jakýkoliv z parametrů a nepovažuje se za klinicky
významný. Proto lze voxelotor užívat sjídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Voxelotor je absorbován do plazmy a poté distribuován převážně do RBC díky své preferenční vazbě
na Hb. Zdánlivýdistribuční objem voxelotoru v centrálním kompartmentu a periferním kompartmentu
u pacientů s SCD je 333l, respektive 72,3l v plazmě. Vazba naproteinyje 99,8% in vitro.Poměr
výskytu v krvikvýskytu v plazmě je u pacientů s SCD přibližně 15:Farmakokinetika voxelotoru u zdravých subjektů se liší od farmakokinetiky pacientů s SCD kvůli
rozdílům v dělicím poměru krve vůči plazmě přibližně 754l.
Biotransformace
Studie in vitroa in vivonaznačují, že je voxelotor rozsáhle metabolizován v průběhu fázeI redukcezprostředkována především CYP3A4 s malým přispěním CYP2C19, CYP2B6 a CYP2C9. Sulfatace
voxelotoru je zprostředkována především SULT1B1 a SULT1C4, zatímco přímou glukuronidaci
voxelotoru zprostředkovává UGT1A1 a UGT1A9. Hlavní metabolit v plazmě je výsledkem O-
dealkylace-sulfatace a představuje 16,8% materiálu souvisejícího s voxelotorem v plazmě. Pět dalších
metabolitů představovalo celkem 23% materiálu souvisejícího s voxelotorem v plazmě, přičemž
jednotlivé podíly dosahovaly až 9%. Všechny ostatní metabolity představovaly méně než 5%.
Eliminace
Hlavní cestou eliminace voxelotoru jemetabolismus s následným vylučováním metabolitů do moči a
stolice. Vylučování nezměněného voxelotoru je minimální průměr se souběžně klesajícími koncentracemi v plazmě a plné krvi. Zdánliváperorální clearance voxelotoru
byla odhadnuta na 6,1l/h v plazmě u pacientů s SCD.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů bez SCD a u pacientů s SCD nebyl zjištěn klinicky významný vliv funkce ledvin na
vylučování voxelotoru. Po jednorázové dávce 900mg voxelotoru byly expozice v plné krvi u subjektů
se závažnou poruchou funkce ledvin zdravými kontrolními subjekty. Koncentrace nevázaného voxelotoru v plazmě byly srovnatelné. U
pacientů s SCD byl při nižších hladinách cystatinu C pozorován trend k vyšší expozici voxelotoru.
Vyšší hladiny cystatinu C typicky pozorované u poruchy funkce ledvin nebyly spojovány s vyšší
expozicí voxelotoru.
U pacientů s ESRD vyžadující dialýzu nebyl voxelotor hodnocen.
Pacienti s poruchou funkce jate
V plazmě byla Cmax1,2násobněvyšší u subjektů s lehkouporuchou funkce jater aPughaaPughaa AUCinfbyla 1,1násobněvyšší u subjektů s lehkouporuchou funkce jater, 1,2násobněvyšší
usubjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 1,9násobněvyšší u subjektů s těžkou poruchou
funkce jater. V plné krvi bylo zvýšení expozice podobné zvýšení v plazmě. U subjektů s lehkouaž
středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky opodstatněná, ale doporučuje se snížit denní
dávku voxelotoru na 1000mg u subjektů s těžkou poruchou funkce jater hodnoty Cmaxv plazmě a plné krvi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater po úpravě dávky budou
podobné hodnotám u pacientů s normální funkcí jater léčených při doporučené dávce 1500mg denně.
Očekává se, že hodnoty AUC v plazmě a plné krvi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater po
úpravě dávky budou o přibližně 25% vyšší v porovnání s hodnotami u pacientů s normální funkcí
jater léčených při doporučené dávce 1500mg denně.
Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru na základě
pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti Vliv věku
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru na základě věku
Vliv hematokritu
Dělicí poměr krve vůči plazmě u voxelotoru roste se zvyšující se hladinou hematokritu. S tím, jak
hladina hematokritu vzrostlaz 30,5% u pacientů s SCD hladinu hematokritu naměřenou při 1500mg denně ze 14,8 na 16,4 Pacienti s genotypem HbSC
AUC a Cmaxvoxelotoru v plnékrvi v ustáleném stavu byly vyšší o 50%, respektive 45% u pacientů s
genotypem HbSC voxelotoru v plazmě v ustáleném stavu byly vyšší o 23%, respektive 15% u pacientů s genotypem
HbSC v porovnání s pacienty s genotypem HbSS.
Lékové interakce in vitro
Enzymy CYP:In vitro je voxelotor inhibitorem a induktorem CYP2B6ainhibitorem CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19a CYP3A4. Klinická relevance je v současnosti neznámá Enzymy UGT: Údaje in vitronaznačují, že voxelotor není při maximální systémové koncentraci
inhibitorem UGT1A1, UGT1A9 ani UGT2B7. Kvůli problémům srozpustností nemohlybýt
zkoumány koncentrace pro UGT1A1 až do maximální intestinální koncentrace. Při koncentracích do
100μmol OCT2, OAT1, MATE2-K ani BSEP. Voxelotor působí jako inhibitor transportérů OATP1B1, OAT3 a
MATE1 BSEP.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Nežádoucí účinky nepozorované v klinických studiích, ale zjištěné u zvířat při úrovních expozice
podobných úrovním klinické expoziceasmožnou relevancí pro klinické použití, byly následující:
Toxicita po opakovaném podání
Hlavnímnálezemspojenýms opakovaným podáním voxelotoru bylakompenzační erytropoéza, která
se projevovala jako zvýšený podíl červených krvinek korelovala s hypercelulární kostní dření a červenou pulpousleziny a zvýšenou hmotností sleziny u
potkanů, myší a opic druhu makak jávský. U opic byla pozorována raná stádia tohoto účinku při
úrovníchdávky srovnatelných s klinickou expozicí hodnotách Cmaxv plazmělokálnímu podráždění. Jiné nálezy připisované na vrub voxelotoru zahrnovaly indukci enzymů CYP v
játrech myší a potkanů, pozměněnou antigenní odpověď závislou na T-buňkách u hlodavců a opic a
prodloužené korigované intervaly QT maximální protilátkovou odpověď účinky byly pozorovány při přibližně 0,6násobku expozice očekávané klinické expozice u opic a
přibližně 4,0násobku u potkanů na základě hodnoty Cmax. Léčba voxelotorem při přibližně 2,5násobku
očekávané klinické expozice vedla k prodloužení intervalů QT a QTc u opic.
Reprodukce a vývoj
Léčba potkanů voxelotorem při násobcích expozice přibližně 4 očekávané klinické expozice způsobila
omezenou pohyblivost spermatu a zvýšený procentuální podíl abnormálního spermatu, dále zvýšenou
hmotnost varlat a prostaty a sníženou hmotnost semenných váčků. Nicméně tyto účinky neovlivňovaly
reprodukční výkonnost. Voxelotor nebyl teratogenní u potkanů a králíků při úrovních expozice
způsobujících maternální toxicitu 0,3násobek u králíků0,4násobkem expozice v plazmě u samic, což vedlo k následné expozici u mláďat v plazmě. Ve studii
prenatální a postnatální vývojové toxicity byly při předpovídané expozici odpovídající přibližně
2,6násobku očekávané expozice u člověka, pozorovány nežádoucí účinky na potomstvo, projevující se
jako snížený index životaschopnosti mláďat atrvale snížená hmotnost mláďat.
Posouzení rizika pro životní prostředí
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že voxelotor není bioakumulativní a toxický pro
životní prostředí, ale má potenciál přetrvávat v sedimentech