Latuda

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika. ATC kód: N05AE
Mechanismus účinku

Lurasidon je selektivní blokátor s dopaminovým a monoaminoergním účinkem. Lurasidon má silnou
vazbu na dopaminergní D2- a serotonergní 5-HT2A a 5-HT7- receptory s vysokou vazební afinitou
0,994 nmol, 0,47, resp. 0,495 nmol. Je současně blokátorem α2c-adrenergních receptorů a
α2a-adrenergních receptorů s vazební afinitou 10,8, resp. 40,7 nmol. Lurasidon rovněž vykazuje
částečný agonismus na receptoru 5HT-1A s vazební afinitou 6,38 nmol. Lurasidon nevykazuje vazbu
na histaminergní nebo muskarinové receptory.

Mechanismus účinku slabého aktivního metabolitu lurasidonu ID-14283 je podobný jako
mechanismus lurasidonu.

Dávky lurasidonu v rozmezí od 9 do 74 mg podávané zdravým dobrovolníkům vedly k snížení vazby
11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v striatum caudate, striatum putamen a ventrales striatum,
jak bylo zjištěno pozitronovou emisní tomografií.
Tento jev byl závislý na dávce přípravku.

Farmakodynamické účinky

V hlavních klinických studiích účinnosti byl lurasidon podáván v dávkách v rozmezí 37 – 148 mg.

Klinická účinnost

Účinnost lurasidonu v léčbě schizofrenie byla prokázána v pěti multicentrických, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených, 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili kritéria Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition příručky pro duševní poruchy, měnily v průběhu pěti klinických hodnocení, se pohybovaly od 37 do 148 mg, podávané jednou denně.
V krátkodobých hodnoceních byl definován primární cílový parametr účinnosti jako průměrná změna
od výchozího stavu do 6. týdne celkového skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu
příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/vzrušení
a úzkosti/deprese. Lurasidon prokázal superiorní účinnost v porovnání s placebem ve studiích fáze III
lurasidon superiorní vůči placebu na stupnici předem definovaných sekundárních cílových parametrů
Clinical Global Impression – Severity rovněž potvrzena v sekundární analýze odezvy na léčbu výchozímu stavu celkového skóre PANSS
Tabulka 3 Studie schizofrenie dospělých: Celkové skóre na stupnici pozitivního a negativního
syndromu u schizofrenie studie D1050229, D1050231 a D1050233: Analýza množiny určené k léčbě
Statistika studie Placebo Dávka lurasidonu kontrola Studie D1050229 n=124 n=121 n=118 n=123 -- --
Výchozí průměr LS průměrná změna
-17,0 Rozdíl léčby oproti
瀀Odhad Studie D1050231Statistika studie Placebo Dávka lurasidonu kontrola LS průměrná změna
-16,0 Rozdíl léčby oproti
placebu

Odhad hodnota p -- 0,002 -- 0,022 -- <0,Studie D1050233 n=120 -- n=125 -- n=121 n=Výchozí průměr LS průměrná změna
-10,3 Rozdíl léčby oproti
placebu

Odhad hodnota p -- -- <0,001 -- <0,001 <0,N je počet pacientů na modelový odhad.
XR oproti placebu upraveny nebyly.

V krátkodobých studiích nebyla pozorována žádná konsistentní korelace odpovědi na dávku.

Dlouhodobá udržovací účinnost lurasidonu denněuvolňováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním noninferiorní. Lurasidon vykazoval malé zvýšení tělesné
hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti resp. 0,28 resp. 0,45 metabolické parametry včetně hladin celkového cholesterolu, triglyceridů a glukózy.

V dlouhodobé studii bezpečnosti užívali klinicky stabilní pacienti lurasidon v dávkách 37 - 111 mg
nebo risperidon 2 - 6 mg. V této studii byla míra relapsů za 12měsíční období 20 % u lurasidonu a
16 % u risperidonu. Rozdíl se blížil, avšak nedosáhl, statistické významnosti.

V dlouhodobém hodnocení určeném k vyhodnocení udržovacího účinku byla léčba lurasidonem
účinnější než placebo v udržování příznaků pod kontrolou a oddálení relapsu schizofrenie. Pacienti,
kteří prodělali akutní epizodu a byli klinicky stabilní na léčbě lurasidonem po dobu nejméně 12 týdnů,
byli poté randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem tak, aby buď nadále užívali lurasidon, nebo
placebo do doby, než zaznamenají relaps příznaků schizofrenie. Primární analýza času do relapsu, v
níž pacienti, kteří vysadili léčbu bez relapsu, byli vytříděni v okamžiku vysazení, ukázala, že pacienti
užívající lurasidon vykazují významně delší čas do relapsu ve srovnání s pacienty užívajícími placebo
lurasidonu a 51,2 % u placeba. Pravděpodobnost ukončení léčby z jakékoli příčiny v 28. týdnu byla
58,2 % u lurasidonu a 69,9 % u placeba
Pediatrická populace

Schizofrenie

Účinnost přípravku Latuda byla stanovena v 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii dospívajících = 32674 mg/den
Primárním nástrojem hodnocení používaným k hodnocení psychiatrických známek a příznaků byl
dotazník PANSS. Klíčovým sekundárním nástrojem byl dotazník CGI-S.

V obou dávkových skupinách byl přípravek Latuda v 6. týdnu lepší ve snižování skóre PANSS a CGI-
S než placebo. V průměru dávka 74 mg/den neposkytla další přínos ve srovnání s dávkou 37 mg/den.

Výsledky primární účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Výsledky primární účinnosti stavu do 6. týdne – MMRM pro studii schizofrenie u dospívajících D1050301: Analýza množiny
určené k léčbě
Statistika studie㌷Studie D1050301 N = 112 N = 108 N = Výchozí průměr LS Průměrná změna Rozdíl léčby oproti placebu
Odhad hodnota p -- 0,0006 0,N je počet pacientů na modelový odhad.

Zlepšení skóre CGI-S v 6. týdnu se významně lišila od placeba pro léčebné skupiny s lurasidonem
74 mg/den = 0,0008
104týdenní prodloužená studie bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti flexibilně podávaného lurasidonu 74 mg/denstudiích různých indikací. Níže jsou uvedeny pouze výsledky pro 271 pacientů se schizofrenií, kteří se
zapsali ze studie D1050301. Z toho 186 pacientů dokončilo 104 týdnů flexibilního dávkování lurasidonu 18,5 až 74 mg/den.

U pacientů, kteří pokračovali ze studie D1050301, byla průměrná změna PANSS od výchozí hodnoty DB -26,5 týdnu LOCF a -29,5 změna v 52. týdnu LOCF a -12,2
Bipolární deprese

Krátkodobá účinnost lurasidonu byla studována v 6týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii u dětí a dospívajících pacientů splňovali kritéria Diagnostického a statistického manuálu mentálních poruch, páté vydání epizodu velké deprese spojené s bipolární poruchou typu I, s rychlým střídáním epizod nebo bez něj a bez psychotických symptomů flexibilních dávek lurasidonu 18–74 mg jednou denně, nebo placeba.

Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako průměrná změna od výchozího stavu do týdne podle celkového skóre revidované škály pro hodnocení deprese u dětí sekundárním cílovým parametrem bylo skóre deprese podle celkového klinického dojmu – bipolární
verze, závažnost onemocnění populace prokázány statisticky významné rozdíly ve prospěch lurasidonu oproti placebu počínaje
týdnem 2. Ty byly zachovány při každé studijní návštěvě až do konce studie. U mladších pacientů
Střední změna LS adjustovaná na placebo skóre CDRS-R ve skupině s lurasidonem byla -1,8 12,4; -4,8
Bezpečnostní profil lurasidonu u dětí zahrnutých do této krátkodobé studie je celkově v souladu s tím,
co bylo pozorováno při léčbě dospělých v rámci schválené indikace. U pediatrických pacientů byly
však pozorovány rozdíly v četnosti nejběžněji se vyskytujících nežádoucích účinků u nauzey častéa méně časté, v uvedeném pořadí
Tabulka 5 Pediatrická studie bipolární deprese: Celkové skóre revidované škály pro hodnocení
deprese u dětí závažnost onemocnění pro studii D1050326: Analýza množiny určené k léčbě ParametryPrimární cílový
parametr: Celkové
skóre CDRS-R
n = 170 n = Výchozí58,6PrůměrnáRozdílOdhad瀀Klíčovýcílový parametr:
Skóre deprese dle
CGI-BP-S
n = 170 n = Výchozí㐬㔀RozdílOdhad瀀lurasidon-hydrochloridu.