Foscavir

Nejvýraznějšími účinky zaznamenanými během studií obecné toxicity
prováděných s foscarnetem jsou poruchy některých sérových elektrolytů a změny
ledvin a kostí.

Pozorované snížení sérových elektrolytů, jako je vápník a hořčík, lze vysvětlit
vlastností foscarnetu tvořit chelát s dvojmocnými kovovými ionty. Snížení
ionizovaného vápníku a hořčíku je nejpravděpodobnějším vysvětlením záchvatů /
křečí pozorovaných během a krátce po infuzi vysokých dávek foscarnetu. Toto
snížení může mít také vliv na funkci srdce (např. EKG), ačkoli provedené
toxikologické studie žádné takové účinky nezjistily. Rychlost infuze foscarnetu je
rozhodující pro poruchy v homeostáze některých sérových dvojmocných kationtů.

Mechanismus změn ledvin, např. tubulární atrofie, omezený hlavně na
juxtamedulární nefrony, je méně jasný. Změny byly zaznamenány u všech
zkoumaných druhů. Je známo, že další komplexní pojiva dvojmocných kationtů
(EDTA a
M131 SmPC_ schváleno 3. listopadu
Strana 12 ze




bifosfonátů) mohou způsobit změny ledvin podobné těm z foscarnetu. Ukázalo
se, že hydratace k vyvolání diurézy významně snižuje změny ledvin během
léčby foscarnetem.

Kostní změny byly charakterizovány jako zvýšená aktivita osteoklastů a kostní
resorpce. Zhruba 20% podaného léčiva je absorbováno do kostí a chrupavek a
depozice je vyšší u mladých a rostoucích zvířat. Tento účinek byl pozorován pouze
u psa. Důvodem těchto změn může být to, že foscarnet je kvůli strukturální
podobnosti s fosfátem zabudován do hydroxyapatitu. Autoradiografické studie
ukázaly, že foscarnet má výraznou afinitu ke kostní tkáni. Studie obnovy odhalily,
že změny kostí byly reverzibilní. Bylo prokázáno, že sodná sůl foscarnetu
nepříznivě ovlivňuje vývoj zubní skloviny u myší a potkanů. Účinky této depozice
na vývoj kostry nebyly studovány.

Studie mutagenity prokázaly, že foscarnet má genotoxický potenciál. Možným
vysvětlením pozorovaného účinku ve studiích mutagenity je inhibice DNA
polymerázy v použité buněčné linii. Foscarnet terapeuticky působí inhibicí DNA
polymerázy specifické pro herpes virus. Lidská buněčná polymeráza je přibližně
stokrát méně citlivá na foscarnet. Provedené studie karcinogenity nezjistily žádný
onkogenní potenciál. Informace získané ze studií teratogenity a plodnosti
neodhalily žádné nežádoucí účinky na reprodukční proces. Výsledky však mají
omezenou hodnotu, protože úrovně dávky použité v těchto studiích jsou nižší nebo
maximálně podobné (75–150 mg / kg sc) hladinám používaným u lidí k léčbě CMV
retinitidy.