Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zetovar 10 mg/10 mg tablety
Zetovar 10 mg/20 mg tablety
Zetovar 10 mg/40 mg tablety
Zetovar 10 mg/80 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 nebo 80 mg atorvastatinu (jako trihydrát
vápenaté soli atorvastatinu).

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem:
Zetovar 10 mg/10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 145 mg laktosy.
Zetovar 10 mg/20 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 170 mg laktosy.
Zetovar 10 mg/40 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 219 mg laktosy.
Zetovar 10 mg/80 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 317 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Zetovar 10 mg/10 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (12,7 mm x 5,1 mm), na jedné straně
s vyraženým „1“.
Zetovar 10 mg/20 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (14,5 mm x 6,8 mm), na jedné
straně s vyraženým „2“.
Zetovar 10 mg/40 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (16,4 mm x 6,3 mm), na jedné
straně s vyraženým „3“.
Zetovar 10 mg/80 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (17,0 mm x 8,0 mm), na jedné
straně s vyraženým „4“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Zetovar je indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní a
homozygotní familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, která již
byla kontrolována atorvastatinem a ezetimibem podávaným souběžně ve stejné dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování


Doporučená dávka přípravku Zetovar je jedna tableta denně.

Maximální doporučená dávka přípravku Zetovar je 10 mg/80 mg denně.

Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Zetovar musí v
dietě pokračovat.

Přípravek Zetovar není vhodný pro počáteční terapii. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud je to
nutné, má být provedena pouze s monokomponenty a po nastavení příslušných dávek je možný
přechod na pevnou kombinaci dávek odpovídající síly.

Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Zetovar u dětí nebyla stanovena (viz bod 5.2). K dispozici nejsou
žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Zetovar se u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≥ 7)
musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Zetovar je u pacientů s aktivním onemocněním
jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Současné podávání se sekvestranty žlučových kyselin
Přípravek Zetovar je nutno podávat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu
žlučových kyselin.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir
k profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit
20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání
Přípravek Zetovar se podává perorálně. Tableta má být zapita dostatečným množstvím tekutiny (např.
jednou sklenicí vody).

Přípravek Zetovar lze podat jako jednu dávku kdykoli během dne (nejlépe ve stejnou dobu), s jídlem
nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčba přípravkem Zetovar je kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním věku,
které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Přípravek Zetovar je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo při
nevysvětlených přetrvávajících zvýšeních sérových transamináz přesahujících 3násobek horního
limitu normálu (ULN) a u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti
hepatitidě C.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rabdomyolýza
V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie a
rabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rabdomyolýzy, užívala statin současně s
ezetimibem. Rabdomyolýza byla nicméně velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a velmi
vzácně při přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny s vyšším rizikem
rabdomyolýzy.

Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech mít
vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu a myopatii, která může progredovat do
rabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav vyznačující se výrazně zvýšenými
hladinami kreatinkinázy (CPK) (> 10násobek ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, což může
vést k selhání ledvin. Během nebo po léčbě některými statiny, byla hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení
léčby statiny.

Před léčbou
U pacientů s predispozicí k rabdomyolýze je nutno předepisovat přípravek Zetovar opatrně. Hladinu
CPK je nutno před zahájením léčby změřit v následujících situacích:
• porucha funkce ledvin,
• hypotyreóza,
• dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,
• svalová toxicita při užití statinu nebo fibrátu v anamnéze,
• jaterní onemocnění a/nebo značná konzumace alkoholu v anamnéze,
• starší pacient (věk > 70 let), je nutno zvážit nezbytnost takového měření a to na
základě přítomnosti dalších faktorů predisponujících k rabdomyolýze,
• situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod
4.5) a zvláštní populace, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V takových situacích je nutno riziko uvážit ve vztahu k případnému přínosu, přičemž se doporučuje
klinické sledování.

Pokud jsou při výchozím vyšetření hladiny CPK významně zvýšeny (> 5násobek ULN), léčba se
nemá zahajovat.

Měření kreatinfosfokinázy
Koncentrace kreatinfosfokinázy (CPK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při
jakékoli jiné věrohodné příčině zvýšení CPK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud
jsou koncentrace CPK významně zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek ULN), je nutno
k potvrzení výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Monitorování během léčby
• Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou
slabost, zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové
známky
a příznaky přetrvávají po vysazení přípravku Zetovar.
• Pokud se takové příznaky objeví během léčby přípravkem Zetovar, je nutno u pacienta
změřit hladiny CPK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou významně zvýšeny (> 5násobek
ULN), musí se léčba ukončit.
• Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní dyskomfort, i když jsou
hladiny CPK zvýšeny ≤ 5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby.
• Pokud příznaky vymizí a hladiny CPK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení
přípravku Zetovar nebo nasazení jiného přípravku obsahujícího statin v nejnižší dávce a za

pečlivého sledování.
• Přípravek Zetovar se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin
CPK (> 10násobek ULN) nebo pokud je diagnostikována rabdomyolýza nebo je na ni
podezření.

Současná léčba s jinými přípravky
Kvůli atorvastatinové složce přípravku Zetovar je riziko rabdomyolýzy zvýšeno, pokud se
atorvastatin podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické
koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např.
cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,
itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko myopatie může rovněž být
zvýšeno při současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik na
hepatitidu C (bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru),
erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné, má se namísto těchto léčivých
přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Zetovar nezbytné, je
nutno pečlivě zvážit přínosy a rizika současného podávání. Pokud pacienti dostávají léčivé
přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální
dávka přípravku Zetovar. V případě silných inhibitorů CYP3A4 je navíc nutno zvážit nižší
zahajovací dávku přípravku Zetovar a u těchto pacientů se doporučuje příslušné klinické sledování
(viz bod 4.5).

Přípravek Zetovar se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo
během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání
kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit
léčba statinem. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících
současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal
lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti
svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku
Zetovar a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Jaterní enzymy
V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a atorvastatinem
byla pozorována po sobě jdoucí zvýšení transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8.).

Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně.
Testy jaterních funkcí je nutno provést u pacientů, u kterých se vyvinou jakékoli známky nebo
příznaky poukazující na poškození jater. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz,
je nutno sledovat, dokud abnormalita (abnormality) nevymizí. Pokud zvýšení transamináz o více
než 3násobek ULN přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku Zetovar.

Přípravek Zetovar se u pacientů, kteří požívají značná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze
onemocnění jater, musí používat opatrně.

Jaterní nedostatečnost
Kvůli neznámému účinku zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně závažnou nebo
závažnou jaterní nedostatečností přípravek Zetovar nedoporučuje (viz bod 5.2).


Fibráty
Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena. Proto se současné
podávání přípravku Zetovar a fibrátů nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cyklosporin
Při zahajování léčby přípravkem Zetovar u pacientů léčených cyklosporinem je nutno
postupovat opatrně. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a cyklosporinem je nutno
sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia
Pokud se přípravek Zetovar přidává k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo
fluindionu, je nutno příslušným způsobem sledovat INR (International Normalised Ratio, INR)
(viz bod 4.5).

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční,
kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byla v
porovnání s placebem zjištěna vyšší incidence hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů,
kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg. Zvýšené riziko bylo zejména patrné u pacientů,
kteří při vstupu do studie měli předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární
infarkt. U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním
infarktem je poměr rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko
hemoragické cévní mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě uvážit (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc
U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové
zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se u
pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů,
s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje
diabetologickou péči. Toto riziko je však převáženo redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvodem pro ukončení léčby statiny. Ohrožení pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >
30 kg/m2, zvýšené triglyceridy v krvi, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni
v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky
Přípravek Zetovar obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, úplným nedostatkem
laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Zetovar obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.
Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo
cesty transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a
mohou vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Více informací o potenciálních interakcích s atorvastatinem a/nebo potenciálu k ovlivnění

enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a léčebných režimů naleznete v
souhrnu údajů o přípravku všech současně používaných léků.


Farmakokinetické interakce
Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Zetovar

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný
vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za
klinicky významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o %. Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí
zmírnit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min,
kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu
ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu
ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné
studie (n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální
insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší
expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly
ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci,
vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním
cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí
10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného
cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu
u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena. Při nasazování přípravku Zetovar u
pacientů léčených cyklosporinem je nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a
cyklosporinem je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).
Fibráty: Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo koncentrace celkového
ezetimibu přibližně 1,5násobně, respektive 1,7násobně. I když se uvedená zvýšení nepovažují za
klinicky významná, současné podávání přípravku Zetovar s fibráty se nedoporučuje.

Atorvastatin

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což
může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné
podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést
ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Toto
riziko může být rovněž zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými
přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib
(viz bod 4.3. a 4.4).


Inhibitory CYP3A4: Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným
koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému
podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu,
delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých
antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV
proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud
možno vyhnout.
V případech, kdy se současnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem vyhnout
nelze, je nutno zvážit nižší zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje
příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo
pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky
amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak
verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání přípravku Zetovar tak může vést
ke zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se přípravek Zetovar podává současně se středně silnými
inhibitory CYP3A4, je proto nutné zvážit nižší maximální dávku přípravku Zetovar a doporučuje se
příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení
podávání inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může
vést ke zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má
v závislosti na předepsané dávce zvážit úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a
grazopreviru s atorvastatinem zvyšuje plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka
1); proto u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá
dávka přípravku Zetovar přesáhnout 10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických
koncentrací atorvastatinu. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu, (indukce
cytochromu P450 3A4 a inhibice influxního transportéru OATP1B1 hepatocytů) se současné
podávání atorvastatinu s rifampicinem doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po
podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se
současnému podání nelze vyhnout, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů: Inhibitory transportních proteinů mohou zvyšovat systémovou expozici
atorvastatinu (viz tabulka 1). Cyklosporin a letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se
na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3, P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na expozici atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se
snížení dávky přípravku Zetovar a klinické sledování z hlediska účinnosti léčby .
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové: Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se
svalovými příhodami, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným podáváním
derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně
rabdomyolýzy. Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a
atorvastatinu zvýšeno. Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.


Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší , pokud
se kolestipol podával současně s atorvastatinem (relativní koncentrace 0,74). Nicméně účinky na
lipidy byly silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud se každý z
těchto léčivých přípravků podával samostatně.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených
touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba
kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba
atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly při
současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto při
předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné
současné podávání s přípravkem Zetovar, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou
přípravku Zetovar s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by
se přesáhla denní dávka 10/20 mg. U pacientů, kteří již přípravek Zetovar užívají, nesmí jeho dávka
během současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.

Vliv přípravku Zetovar na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu Pmetabolizující léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy
P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích interakce ezetimib neměl během současného podávání žádný účinek na
farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol
a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný společně s
ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu
(10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový
čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International
Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V
případech, kdy se přípravek Zetovar přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu
nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce
zvýšily rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být příslušně sledováni.

Perorální kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo ke
zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo během prvních dnů současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového
času o asi 1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem. I když byly
hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutno u
pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením léčby

přípravkem Zetovar a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že nedojde k
žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní protrombinový
čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na kumarinových
antikoagulanciích. Pokud se dávka přípravku Zetovar změní nebo se přípravek vysadí, je nutno
opakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla u pacientů neužívajících antikoagulancia
spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně podávaný léčivý přípravek
a dávkovací režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg dvakrát denně /
ritonavir 200 mg dvakrát denně,
dní (14. až 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračujte dávku
10 mg atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické
sledování těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg q8h, 10 dní 20 mg jedna
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní
dávka
10 mg jednou
denně 28 dní
8,Lopinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
14 dní
20 mg jednou
denně 4 dny
5,9 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, doporučují se nižší
udržovací dávky atorvastatinu.
Při dávkách atorvastatinu
přesahujících 20 mg se
doporučuje klinické sledování
těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg dvakrát
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně 8 dní
4,Sachinavir 400 mg dvakrát denně/
ritonavir (300 mg dvakrát denně od 5.
do 7. dne, zvýšeno na 400 mg
dvakrát denně 8. den), 4. až 18. den,
30 minut po podání atorvastatinu
40 mg jednou
denně 4 dny
3,9 V případech, kdy je současné
podávání s atorvastatinem
nezbytné, doporučují se nižší
udržovací dávky
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu přesahujících
40 mg se doporučuje klinické
sledování těchto pacientů.
Darunavir 300 mg dvakrát denně /
ritonavir 100 mg dvakrát denně,
dní
10 mg jednou
denně 4 dny
3,Itrakonazol 200 mg jednou denně,
dny
40 mg jedna
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg dvakrát
denně / ritonavir 100 mg
dvakrát denně, 14 dní
10 mg jednou
denně 4 dny
2,Fosamprenavir 1400 mg dvakrát
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně 4 dny
2,Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,
14 dní
10 mg jednou
denně 28 dní
1,74 Žádné specifické doporučení.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
Grazoprevir 200 mg jednou denně, dní
10 mg jedna
dávka
1,95 Dávka atorvastatinu by
neměla překročit denní dávku
20 mg během současného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo
grazoprevir.

10
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg jedna
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.
Glekaprevir 400 mg jednou denně /
Pibrentasvir 120 mg jednou denně, dní
10 mg jednou
denně 7 dní
8,3 Současné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Grapefruitová šťáva, 240 ml jednou
denně*
40 mg jedna
dávka
1,37 Současné požívání velkých
množství grapefruitové šťávy a
atorvastatinu se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg jedna
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravách dávkování diltiazemu
se doporučuje příslušné
sledování těchto pacientů.
Erythromycin 500 mg čtyřikrát
denně, 7 dní
10 mg jedna
dávka
1,33 U těchto pacientů se doporučuje
nižší maximální dávka
a klinické sledování.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg jedna
dávka
1,18 Žádné specifické doporučení.
Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,
týdny
10 mg jednou
denně 2 týdny
1,00 Žádné specifické doporučení.
Kolestipol 10 mg, dvakrát
denně, 24 týdnů
40 mg jednou
denně 8 týdnů
0,74** Žádné specifické doporučení.
Antacidní suspenze hydroxidu
hořečnatého a hlinitého, 30 ml
čtyřikrát denně, 17 dnů
10 mg jednou
denně 15 dnů
0,66 Žádné specifické doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg 3 dny 0,59 Žádné specifické doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (podávaný současně)
40 mg jedna
dávka
1,12 Pokud se současnému podávání
nelze vyhnout, současné
podávání atorvastatinu s
rifampicinem se doporučuje za
klinického sledování.
Rifampicin 600 mg jednou denně,
dní (dávky odděleny)
40 mg jedna
dávka
0,Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
1,35 U těchto pacientů se doporučuje
nižší zahajovací dávka
a klinické sledování.
Fenofibrát 160 mg jednou denně,
dní
40 mg jedna
dávka
1,03 U těchto pacientů se doporučuje
nižší zahajovací dávka
a klinické sledování.
Boceprevir 800 mg třikrát denně,
dní
40 mg jedna
dávka
2,3 U těchto pacientů se doporučuje
nižší zahajovací dávka a
klinické sledování. Dávka
atorvastatinu nesmí během
současného podávání s
boceprevirem přesáhnout denní
dávku 10/20 mg.
& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin
samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5, kde je uveden klinický význam.
* Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvyšovat plazmatické

11
koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml sklenice
grapefruitové šťávy také vedl ke snížení AUC o 20,4 % pro aktivní orthohydroxymetabolit.
Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu
2,5krát a AUC aktivních (atorvastatin a metabolity) inhibitorů HMG-CoA reduktázy 1,3krát.
** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin
a dávkovací režim
Současně podávaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/dávka
(mg)
Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg jednou denně
10 dní
Digoxin 0,25 mg jednou
denně, 20 dní
1,15 Pacienti užívající digoxin
musí být příslušně sledováni.
40 mg jednou denně
22 dní
Perorální kontraceptivum
jednou denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné specifické doporučení.
80 mg jednou denně
15 dní
* Fenazon, 600 mg jedna
dávka
1,03 Žádné specifické
doporučení.
10 mg jedna dávka

Tipranavir 500 mg dvakrát
denně/ritonavir 200 mg
dvakrát denně, 7 dní
1,08 Žádné specifické
doporučení.
10 mg jednou denně
dny
Fosamprenavir 1400 mg
dvakrát denně, 14 dní
0,73 Žádné specifické
doporučení.
10 mg jednou denně
dny
Fosamprenavir 700 mg
dvakrát denně/ritonavir mg, dvakrát denně, 14 dní
0,99 Žádné specifické
doporučení.
& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin
samotný).
* Společné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný detekovatelný
účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat příslušná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).

Těhotenství
Během těhotenství je přípravek Zetovar kontraindikován (viz bod 4.3). O užívání přípravku Zetovar
během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Atorvastatin
Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Kontrolované klinické studie atorvastatinu u
těhotných žen nebyly provedeny. Existují vzácná hlášení vrozených anomálií po intrauterinní
expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může snižovat fetální hladiny mevalonátu, který je
předchůdcem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé přerušení léčby
lipidovými léčivými přípravky během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko
spojené s primární hypercholesterolemií.

Ezetimib
Ohledně užívání ezetimibu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu březím potkanům naznačilo, že ve skupině s vysokou
dávkou ezetimibu/atorvastatinu došlo k na testované látce závislému zvýšení změn skeletu

12
nazývaných “snížená osifikace sternebrae (segmentů hrudní kosti)”. To může souviset s pozorovaným
poklesem tělesných hmotností plodů. U březích králíků byla pozorována nízká incidence deformit
skeletu (srostlá sternebrae, srostlé kaudální obratle a asymetrické změny sternebrae).

Kojení
Přípravek Zetovar je během kojení kontraindikován.

Atorvastatin
Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. U potkanů jsou
plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v
mateřském mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nemají ženy
užívající přípravek Zetovar kojit své děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován
(viz bod 4.3).

Ezetimib
Ezetimib se nemá užívat během kojení. Studie na potkanech ukázaly, že ezetimib se vylučuje do
mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita
S přípravkem Zetovar nebyly žádné studie fertility provedeny.

Atorvastatin
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu (viz. bod 5.3).

Ezetimib
Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů (viz. bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zetovar má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních
prostředků a obsluze strojů je však nutno vzít v potaz, že byla hlášena závrať.


4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (nelze z dostupných údajů určit).

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Četnost
Atorvastatin Ezetimib Ezetimib +
statin
Infekce a infestace Nazofaryngitida Časté
Poruchy krve a
lymfatického systému
Trombocytopenie Vzácné Není známo*
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce Časté
Anafylaktické reakce Velmi vzácné
Hypersenzivita, včetně
vyrážky, urtikarie,
anafylaxe a angioedému
Není známo*


13
Poruchy metabolismu a
výživy

Hyperglykémie Časté
Hypoglykémie, nárůst
váhy, anorexie
Méně časté
Snížená chuť k jídlu Méně časté
Psychiatrické poruchy Noční můry, insomnie Méně časté
Deprese Není známo*
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Časté Časté
Závrať Méně časté Není známo*
Hypestézie, dysgeusie,
amnézie
Méně časté
Parestézie Méně časté Není známo* Méně časté
Periferní neuropatie Vzácné
Poruchy oka Rozmazané vidění Méně časté
Zhoršené vidění Vzácné
Poruchy ucha a labyrintu Tinitus Méně časté
Ztráta sluchu Velmi vzácné
Cévní poruchy Návaly horka, hypertenze Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

Faryngolaryngální bolest,
epistaxe
Časté
Kašel Méně časté
Dyspnoe Není známo*
Gastrointestinální
poruchy
Nadýmání, průjem Časté Časté
Zácpa Časté Není známo*
Nevolnost, dyspepsie Časté Méně časté
Zvracení, eruktace Méně časté
Pankreatitida Méně časté Není známo*
Bolest břicha Méně časté Časté
Gastroezofageální refluxní
choroba
Méně časté
Sucho v ústech, gastritida Méně časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida Méně časté Není známo*
Cholestáza Vzácné
Selhání jater Velmi vzácné
Cholelitiáza, cholecystitida Není známo*
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Urtikárie, vyrážka, pruritus Méně časté Není známo*
Alopecie Méně časté
Angioneurotický edém,
bulózní dermatitida včetně
Stevensova-Johnsonova
syndromu a toxická
epidermální nekrolýza

Vzácné
Erythema multiforme Vzácné Není známo*


14
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie, svalové křeče Časté Méně časté
Otoky kloubů Časté
Bolesti v končetinách,
bolesti zad
Časté Méně časté
Únava svalů Méně časté
Svalová slabost Méně časté Méně časté
Bolest krku Méně časté Méně časté
Myalgie Časté Není známo* Časté
Myositida, tendinopatie
(někdy komplikovaná
rupturou)
Vzácné
Imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (viz
bod 4.4)
Není známo
Myopatie,rabdomyolýza,
roztržení svalů
Vzácné Není známo*
Lupus-like syndrom Velmi vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie Velmi vzácné
Celkové poruchy a
lokální reakce po
podání


Periferní edém Méně časté Méně časté
Astenie Méně časté Není známo* Méně časté
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté
Únava Méně časté
Malátnost, pyrexie Méně časté Časté
Bolest Méně časté
Vyšetření Abnormální test jaterních
funkcí, zvýšená CPK v krvi
Časté Méně časté
Moč pozitivní na bílé
krvinky
Méně časté
Zvýšené ALT a/nebo AST Méně časté Časté
Zvýšená
gamaglutamyltransferáza,
Méně časté
* Postmarketingové sledování (s nebo bez statinů)

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:
• sexuální dysfunkce
• deprese
• výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)
• diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci
rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení
triglyceridů, hypertenze v anamnéze)

Laboratorní hodnoty:
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN, opakovaně) podobná u ezetimibu (0,5 %) i
placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla

15
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo
při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).
V klinických studiích byla CPK > 10x ULN hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu vs. 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. Je nutno provést jaterní testy
a sledovat sérové hladiny CPK.

Ezetimib
V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu až
14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní
celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s
nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita
po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 mg/kg ezetimibu psům.

Atorvastatin
V důsledku rozsáhlé vazby atorvastatinu na plazmatické proteiny se nepředpokládá, že by
hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické účinky

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA
reduktázy v kombinaci s jinými látkami upravující hladiny lipidů, ATC kód: C10BA
Mechanismus účinku
Vysoké hladiny plazmatického cholesterolu vznikají intestinální absorpcí a endogenní biosyntézou
cholesterolu. Přípravek Zetovar obsahuje ezetimib a atorvastatin, dvě hypolipidemické látky se
vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.

Ezetimib
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů. Ezetimib inhibuje intestinální absorpci
cholesterolu na kartáčovém lemu tenkého střeva a snižuje přenos intestinálního cholesterolu do
jater.
Bylo prokázáno, že ezetimib inhibuje > 50–55 % absorpce cholesterolu u pacientů s mírnou až
střední hypercholesterolémií.

16

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě
absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci
triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích
rozpustných vitamínů A a D.

Atorvastatin
Atorvastatin je naopak selektivní, kompetitivní inhibitor biosyntézy cholesterolu v játrech.
Inhibuje HMG-CoA reduktázu, což je rychlost limitující enzym odpovědný za konverzi hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů, včetně
cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol jsou v játrech inkorporovány do lipoproteinů o velmi
nízké hustotě (VLDL), nazývaných také transportní proteiny. Tyto transportní proteiny jsou
uvolňovány do plazmy k dodávce cholesterolu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě
(LDL) se vytváří z VLDL a jsou katabolizovány hlavně přes receptor s vysokou afinitou k LDL
(LDL receptor).

Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a koncentrace lipoproteinů v séru inhibicí
biosyntézy cholesterolu v játrech a zvýšením počtu jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu k zesílení příjmu a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu a počty částic LDL. Atorvastatin navozuje silný a setrvalý vzestup
aktivity LDL receptorů spojený s příznivou změnou v kvalitě cirkulujících LDL částic. Atorvastatin
je účinný při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace, která obvykle nereagovala na hypolipidemika.

Ve studii odpovědi na dávku bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového
cholesterolu (30 až 46 %), LDL-C (41 až 61 %), apolipoproteinu B (34 až 50 %) a triglyceridů (až 33 %), přičemž navozuje různá zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou
konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami
hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s diabetes mellitus typu 2.

Kombinovaný přípravek proto snižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový C), LDL-C,
apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (non-
HDL-C) a zvyšuje cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C) prostřednictvím duální
inhibice absorpce a syntézy cholesterolu.

V placebem kontrolované studii bylo 628 pacientů s hyperlipidemií randomizováno do skupin
léčených placebem, ezetimibem (10 mg), atorvastatinem (10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg) nebo
do skupiny, jíž se současně podával ezetimib a atorvastatin v dávkách odpovídajících kombinaci
atorvastatinu/ezetimib (10/10, 10/20, 10/40 a 10/80) po dobu až 12 týdnů. Pacienti, kteří dostávali
všechny dávky kombinace atorvastatin/ezetimib, byli srovnáváni s pacienty, kteří dostávali
všechny dávky atorvastatinu. Kombinace atorvastatin/ezetimib snižoval celkový cholesterol, LDL-
C, Apo B, triglyceridy a non-HDL-C, a zvyšoval HDL-C významně více, než atorvastatin
samotný.

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, 621 dospělých pacientů s HeFH,
ischemickou chorobou srdeční nebo mnohočetnými kardiovaskulárními rizikovými faktory (≥ 2) a
hladinou LDL-C ≥ 130 mg/dl dostalo po 6 až 10 týdnech dietní stabilizace a atorvastatin (mg/den) otevřené záběhové době atorvastatin 10 mg + ezetimib 10 mg nebo atorvastatin 20 mg.
Dávka atorvastatinu v obou skupinách byla zdvojnásobena po 4 týdnech, 9 týdnech nebo v obou
případech, když hladina LDL-C nebyla na cílové hodnotě ≤ 100 mg/dl) na maximum 40 mg v
kombinované skupině a 80 mg v monoterapeutické skupině. Podíl subjektů dosahujících cílové
hladiny LDL-C ≤ 100 mg /dl byl významně vyšší v kombinované skupině než ve skupině s
atorvastatinovou monoterapií (22 % vs. 7 %; P < 0,01). Po 4 týdnech byly hladiny LDL-C,
triglyceridů a lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou sníženy kombinovanou terapií
významně více než zdvojnásobením dávky atorvastatinu (LDL-C -22,8 % oproti -8,6 %; P < 0,01).

17

V další randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii 450 pacientů
s hypercholesterolemií a s ischemickou chorobou srdeční, kteří nedosáhli svého cíle LDL-C ≤ 2,mmol/l při stabilní dávce 10 nebo 20 mg atorvastatinu denně po dobu ≥ 6 týdnů, dostávali buď
atorvastatin + ezetimib nebo atorvastatin + placebo. Významně více pacientů dosáhlo cíle LDL-C ≤
2,6 mmol/l s ezetimibem než s placebem (81,3 vs. 21,8 %; p ≤ 0,001). Ve srovnání s placebem
vedlo současné podávání ezetimibu s pokračujícím atorvastatinem k signifikantně (P ≤ 0,001)
většímu snížení LDL-C, TC, TG, non-HDL-C a apolipoproteinu B; HDL-C byl významně (P ≤
0,05) zvýšen.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bylo prokázáno, že kombinovaný přípravek Zetovar je bioekvivalentní souběžnému podávání
odpovídajících dávek ezetimibu a atorvastatinu v tabletách.

Absorpce

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci na
farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená
látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým
obsahem tuku a bez obsahu tuku) na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Atorvastatin
Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpce se zvyšuje v poměru k dávce atorvastatinu. Po
perorálním podání je atorvastatin v potahovaných tabletách dostupný z 95 až 99 % v porovnání s
perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová
dostupnost inhibiční aktivity na HMG-CoA reduktázu je přibližně 30 %. Nízká systémová
dostupnost se přisuzuje presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo
metabolismu při prvním průchodu játry.

Distribuce
Ezetimib
Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou z 99,7 %, respektive z 88 až 92 % vázány na plazmatické
bílkoviny.

Atorvastatin
Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je z ≥ 98 %
vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace
Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze)
s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován
u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky a přítomnými
v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 %, respektive 80 až
90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují
z plazmy s prokazatelně významným enterohepatálním oběhem. Poločas ezetimibu i ezetimib-
glukuronidu je přibližně 22 hodin.


18
Atorvastatin
Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 na ortho- a parahydroxylované deriváty a
různé betaoxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány
glukuronidací. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovanými metabolity
ekvivalentní inhibici navozené atorvastatinem. Přibližně 70 % obíhající inhibiční aktivity vůči
HMG-CoA reduktáze se přisuzuje aktivním metabolitům.

Eliminace
Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %
celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu
10denního sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě
přítomny zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Atorvastatin
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů
1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.
Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-gykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance. Atorvastatin se eliminuje hlavně žlučí po jaterní a/nebo extrahepatální
metabolizaci. Zdá se však, že léčivý přípravek nepodstupuje významný enterohepatální oběh.
Střední hodnota plazmatického eliminačního poločasu u lidí je přibližně 14 hodin. Poločas
inhibiční aktivity vůči HMG-CoA reduktáze je přibližně 20 až 30 hodin v důsledku příspěvku
aktivních metabolitů.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s kombinací
ezetimib/atorvastatin ve všech podskupinách pediatrické populace.

Ezetimib
Farmakokinetika ezetimibu je u dětí (≥ 6 let věku) i u dospělých podobná. Farmakokinetické údaje
pro pediatrickou populaci < 6 let věku nejsou k dispozici. Klinické zkušenosti u pediatrických a
dospívajících pacientů zahrnují pacienty s HoFH nebo HeFH nebo sitosterolemií.

Atorvastatin
V otevřené 8týdenní studii byli pediatričtí pacienti Tannerova stadia 1 (n = 15) a Tannerova stadia (n = 24) (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozími
hodnotami LDL-C ≥ 4 mmol/l léčeni 5mg nebo 10mg žvýkacími respektive 10mg nebo 20mg
potahovanými tabletami atorvastatinu jednou denně. Ve farmakokinetickém modelu u populace s
atorvastatinem byla jedinou významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance
atorvastatinu u pediatrických subjektů se jevila podobná jako u dospělých, pokud byla stupňována
alometricky podle tělesné hmotnosti. V celém rozmezí expozic atorvastatinu a
o-hydroxyatorvastatinu byla pozorována konzistentní snížení LDL-C a celkového cholesterolu.

Starší pacienti
Ezetimib
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti u
starších a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u zdravých starších
subjektů vyšší, než u mladých dospělých, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky
pozorovanými u mladších populací pacientů.


19
Porucha funkce jater
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se střední hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci
zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými
pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se střední hodnota
AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci 1. den a 14. den přibližně
4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k
tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin
pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Atorvastatin
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým
alkoholickým jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B) výrazně zvýšeny (přibližně
16násobně, pokud jde o Cmax a přibližně 11násobně, pokud jde o AUC).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; střední
hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m2) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) střední hodnota AUC
celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. U dalšího pacienta v této studii (po transplantaci
ledviny a užívající několik léčiv včetně cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice
celkovému ezetimibu.

Atorvastatin
Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních
metabolitů nebo jejich účinky na lipidy.

Pohlaví
Ezetimib
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u
mužů. U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti
srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů
(ženy: přibližně o 20 % vyšší, pokud jde o Cmax a přibližně o 10 % nižší, pokud jde o AUC).
Tyto rozdíly neměly žádný klinický význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou
ohledně účinků na lipidy žádné klinicky významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1BAtorvastatin
Jaterní příjem všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice
atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v
genu kódujícím OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC), než u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je
také možný geneticky narušený jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky pro účinnost
nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace

20
cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly
podávány dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné
hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném
používání ezetimibu nelze vyloučit. Dlouhodobé zkoušky kanceroogenity ezetimibu byly negativní.
Ezetimib nemá žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Atorvastatin
Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní
potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky u
myší (vedoucí k 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)
vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z
experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou
ovlivnit vývoj embryí a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na
fertilitu a nebyl teratogenní, nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků
pozorována fetální toxicita. Vývoj potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým
dávkám atorvastatinu zpomalen a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy
placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné
koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka, není
známo.

Ezetimib a společně podaný statin
Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě
stejné jako účinky normálně dávané do souvislosti se statiny. Některé z toxických účinků byly
výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. To se připisuje
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických
studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici
dávkám několikanásobně vyšším než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek
hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2 000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity). V řadě
analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny,
žádný genotoxický potenciál. Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní. Ezetimib
neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů
nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků,
jimž byly podány opakovaně dávky 1 000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.
Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl
pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet
kaudálních žeber). Podávání ezetimibu s lovastatinem vedlo k embryoletálním účinkům.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Uhličitan vápenatý (E170)
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Natrium-lauryl-sulfát (E487)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)
Povidon K30 (E1201)
Hyprolosa
Magnesium-stearát (E470b)
Polysorbát 80 (E433)


21
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety přípravku Zetovar 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg jsou dostupné
v balení po 10, 30, 90 a 100 tablet v OPA/Aluminium/PVC blistrech potažených hliníkovou folií v
krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zetovar 10 mg/10 mg tablety: 31/111/18-C
Zetovar 10 mg/20 mg tablety: 31/112/18-C
Zetovar 10 mg/40 mg tablety: 31/113/18-C
Zetovar 10 mg/80 mg tablety: 31/114/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 5.