Sunosi

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, centrálně působící sympatomimetika, ATC kód:
N06BA
Mechanismus účinku

Mechanismus, kterým solriamfetol u pacientů s nadměrnou denní ospalostí spojenou s narkolepsií
nebo obstrukční spánkovou apnoe zlepšuje bdělost, není zcela objasněn. Nicméně jeho účinnost by
mohla být zprostředkována jeho aktivitou selektivního inhibitoru zpětného vychytávání dopaminu
a norepinefrinu
Farmakodynamické účinky

Údaje in vitro
V pokusech vazby buněk exprimujících klonované lidské receptory/transportéry na radioligandy
vykazoval solriamfetol afinitu k dopaminovému transportéru a norepinefrinovému pozorována významná afinita k serotoninovému transportéru. Solriamfetol v těchto buňkách inhiboval
zpětné vychytávání dopaminu
Údaje na zvířatech in vivo
Při parenterálním podávání, které mělo u potkanů za následek jasné zvýšení bdělosti, zvyšoval
solriamfetol u jednotlivých zvířat hladiny dopaminu ve striatu a hladiny norepinefrinu v prefrontálním kortexu. Nebyla prokázána významná vazba na dopaminové a norepinefrinové

Klinická účinnost a bezpečnost

Narkolepsie
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie 1 s paralelními skupinami v délce
12 týdnů zkoumala účinnost solriamfetolu u dospělých pacientů s narkolepsií kataplexie
Pro vstup do této studie museli pacienti vykazovat nadměrnou denní ospalost spavosti [Epworth Sleepiness Scale, ESS] skóre vyšší nebo rovné 10bdělosti z prvních 4 hodnocení 40minutového testu udržení bdělosti na začátku studie.

Mírami účinnosti byly změny ve 12. týdnu oproti počáteční hodnotě ve: schopnosti zůstat vzhůru
měřené pomocí průměrné spánkové latence v MWT, nadměrné denní ospalosti měřené pomocí ESS
a zlepšení celkového klinického stavu posuzovaného pomocí škály celkového dojmu pacienta Global Impression of Change, PGIcobvyklých denních činnostech hlášená pacientem, obsahující 8 položek. PGIc je 7bodová stupnice
pohybující se od „velmi velké zlepšení“ k „velmi velké zhoršení“, která hodnotí hlášení pacienta
týkající se jeho klinického stavu.

Pacienti s narkolepsií byli charakterizováni zhoršenou bdělostí a nadměrnou denní ospalostí, jak
ukazují skóre MWT průměrné spánkové latence, resp. skóre ESS na začátku studie Většina pacientů dříve užívala psychostimulancia. Kataplexie byla celkově přítomna přibližně
u poloviny pacientů; demografické a počáteční charakteristiky byly podobné u pacientů s kataplexií
i u pacientů bez kataplexie.

V této studii byli pacienti s narkolepsií randomizováni buď do skupiny užívající solriamfetol 75 mg,
150 mg nebo 300 mg placebo jednou denně. Ve 12. týdnu byla ve skupině pacientů randomizovaných k léčbě dávkou
150 mg zaznamenána statisticky významná zlepšení v MWT a ESS parametrechkteré bylo podáváno placebo. U pacientů randomizovaných k léčbě dávkou 75 mg bylo prokázáno
statisticky významné zlepšení v ESS, nikoli však v MWT ani PGIc závislé na dávce, byly pozorovány v 1. týdnu a přetrvaly po dobu trvání studie byla při stejné dávce velikost účinku pozorovaná u pacientů se závažnějšími výchozími hladinami
ospalosti menší ve srovnání s pacienty s méně závažnou hladinou ospalosti. Ve 12. týdnu pacienti,
kteří byli randomizováni k léčbě solriamfetolem v dávce 150 mg, vykazovali přetrvávající zlepšení ve
schopnosti zůstat během dne v bdělém stavu. Tato zlepšení byla v porovnání s placebem statisticky
významná pro každé z 5 hodnocení MWT a přetrvávala přibližně 9 hodin po užití dávky. Byla
pozorována zlepšení ve schopnosti provádět každodenní činnosti závislá na dávce, která se hodnotila
pomocí dotazníku Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version 150 mg denně neposkytují dostatečné zvýšení účinnosti na vyvážení nežádoucích účinků závislých na
dávce.

Noční spánek, hodnocený pomocí polysomnografie, nebyl užíváním solriamfetolu ovlivněn.

Tabulka 1. Přehled výsledků účinnosti ve Studii 1 ve 12. týdnu u pacientů s narkolepsií
Léčebné skupiny
Průměrné
výchozí skóre
Průměrná
změna oproti
počáteční
hodnotě
Rozdíl oproti
placebu P -
hodnota
MWT

Studie Placebo Sunosi 75 mg Sunosi 150 mg

6,15 7,50 7,85
LS Mean 2,12 4,74 9,77

-
2,62 7,65

-
0,<0,ESS

Studie Placebo Sunosi 75 mg Sunosi 150 mg

17,3 17,3 17,0
LS Mean -1,6 -3,8 -2,2 -3,8

hodnota
PGIc

Studie Placebo Sunosi 75 mg Sunosi 150 mg

39,7 %
67,8 %
78,2 %


0,0023†
<0,
SD = směrodatná odchylka oproti počátečním hodnotám mezi léčivou látkou a placebem. Výsledky MWT vycházejí z prvních 4 hodnocení MWT a pozitivní změna oproti počáteční hodnotě představuje prodloužení doby spánkové latence. Pokud se týká ESS, negativní změna oproti počáteční hodnotě
představuje zmírnění nadměrné denní ospalosti. *Procento pacientů, u kterých došlo ke zlepšení PGIc, zahrnuje pacienty, kteří hlásili velmi
velké, velké a minimální zlepšení †Nominální p-hodnota.

Obrázek 1: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s narkolepsií ve Studii MWT: Změna při příslušné studijní návštěvě
oproti počáteční hodnotě ESS: Změna při příslušné studijní návštěvě oproti
počáteční hodnotě
Průměr metodou
nejmenších čtverců
Změna oproti počáteční hodnotě

Průměr metodou nejmenších čtverců


Počáteční
hodnota
4 12 Počáteční
hodnota
4 8 12
Týden Týden


Významný rozdíl oproti placebu
OSA
Ve Studii 2, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami
v délce 12 týdnů, byla hodnocena účinnost solriamfetolu u dospělých pacientů s OSA. Koprimární
a sekundární významné cílové parametry v této studii byly stejné jako ve Studii 1. Studie 3 byla
randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s randomizovaným odnětím léku
trvající 6 týdnů, zkoumající účinnost solriamfetolu u dospělých pacientů s OSA. Měřítky účinnosti
v období randomizovaného odnětí léku byly změny MWT, ESS a zhoršení celkového klinického stavu
hodnoceného pomocí PGIc na konci období randomizovaného odnětí léku oproti jeho začátku.

Pro vstup do obou studií museli pacienti vykazovat nadměrnou denní ospalost a neschopnost zůstat v bdělém stavu průměrné hodnoty z prvních 4 hodnocení MWTpro účast ve studii, pokud: 1adherencebyla léčba upravena; nebo 3Pacientům bylo doporučeno, aby v průběhu studie nadále používali svou primární terapii OSA, a to na
stejné úrovni jako před vstupem do studie. Pacienti byli vyloučeni na základě primární terapie, pouze
pokud odmítli vyzkoušet primární terapii, jako je CPAP, perorální prostředek nebo chirurgický zákrok
za účelem léčby základního onemocnění.

Ve Studii 2 byli pacienti s OSA charakterizováni narušenou schopností zůstat v bdělém stavu
a nadměrnou denní ospalostí průměrné spánkové latence a skóre ESS ≥ 4 hodiny za noc ve ≥ 70 % nocípacientů, bez ohledu na adherenci k primární terapii OSA. Na začátku studie přibližně 73 % pacientů
používalo primární terapii OSA; 92 % z těchto pacientů používalo pozitivní tlak v dýchacích cestách

Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající solriamfetol v dávce 37,5 mg, 75 mg, 150 mg nebo
300 mg placebo jednou denně. Ve 12. týdnu pacienti randomizovaní do skupin léčených dávkami 75 mg
a 150 mg vykazovali statisticky významná zlepšení v MWT a ESS stejně jako v PGIc U pacientů randomizovaných k léčbě solriamfetolem v dávce 37,5 mg bylo prokázáno statisticky
významné zlepšení na základě MWT a ESS. Tyto účinky byly pozorovány v 1. týdnu, přetrvaly po
dobu trvání studie a byly závislé na dávce randomizovaní do skupiny léčené přípravkem Sunosi v dávkách 75 mg a 150 mg přetrvávající zlepšení
bdělosti během dne, které bylo statisticky významné v porovnání s placebem v každém z 5 hodnocení
MWT a přetrvávalo přibližně po dobu 9 hodin po užití dávky. Bylo pozorováno zlepšení schopnosti
provádět každodenní činnosti, stanovené pomocí FOSQ-10, závislé na dávce. Dávky nad 150 mg
denně neposkytují dostatečné zvýšení účinnosti na vyvážení nežádoucích účinků závislých na dávce.

Noční spánek, hodnocený prostřednictvím polysomnografie, nebyl užíváním solriamfetolu ve Studii ovlivněn. Během 12 týdnů studijního období nebyly pozorovány klinicky významné změny
v používání primární terapie OSA pacienty v žádné z léčebných skupin. Adherence/neadherence
k primární terapii OSA neposkytla důkaz diferenciální účinnosti.

Ve Studii 3 byly základní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění podobné
populaci ve Studii 2. Podávání bylo zahájeno na dávce 75 mg jednou denně a dávka mohla být
titrována o jeden dávkovací stupeň vždy v intervalech minimálně 3 dnů podle účinnosti a snášenlivosti
na 150 mg nebo 300 mg. Pacienti mohli také titrovat na nižší dávku, 75 mg nebo 150 mg. V období
randomizovaného odnětí léku, které následovalo po 4 týdnech nezaslepené léčby, přetrvávalo
u pacientů léčených solriamfetolem zlepšení, zatímco u pacientů léčených placebem došlo ke zhoršení
p < 0,000130 %; p = 0,0005
Tabulka 2. Přehled výsledků účinnosti ve Studii 2 ve 12. týdnu u pacientů s OSA
Léčebné skupiny výchozí skóre
Průměrná
změna oproti
počáteční
hodnotě
Rozdíl oproti
placebu P -
hodnota
MWT
LS Mean Placebo Sunosi 37,5 mg Sunosi 75 mg Sunosi 150 mg 12,58 13,6 12,44 12,54
0,21 4,74 9,08 10,96
0,<0,<0,ESS
LS Mean Placebo Sunosi 37,5 mg Sunosi 75 mg Sunosi 150 mg 15,6 15,1 15,0 15,1 -3,3 -5,1 -5,0 -1,9 -1,7 -4,5 -
0,0,<0, Léčebné skupiny výchozí skóre
Průměrná
změna oproti
počáteční
hodnotě
Rozdíl oproti
placebu P -
hodnota

Procento pacientů se zlepšením* Procentní rozdíl
oproti placebu
P -
hodnota
PGIc
Placebo Sunosi 37,5 mg Sunosi 75 mg Sunosi 150 mg 49,1 %
55,4 %
72,4 %
89,7 %
-
6.2 23,3 40,5 -
0,0,<0, SD = směrodatná odchylka nejmenších čtverců oproti počátečním hodnotám mezi léčivou látkou a placebem. Výsledky MWT vycházejí z prvních 4 hodnocení MWT a pozitivní změna
oproti počáteční hodnotě představuje prodloužení doby spánkové latence. Pokud se týká ESS, negativní změna oproti počáteční hodnotě
představuje zmírnění nadměrné denní ospalosti. *Procento pacientů, u kterých došlo ke zlepšení PGIc, zahrnuje pacienty, kteří hlásili velmi velké, velké a minimální zlepšení.

Obrázek 2: Koprimární cílové parametry účinnosti u pacientů s OSA ve Studii
MWT: Změna při příslušné studijní návštěvě
oproti počáteční hodnotě ESS: Změna při příslušné studijní návštěvě oproti
počáteční hodnotě
Průměr metodou
nejmenších čtverců
Průměr metodou nejmenších čtverců


Počáteční hodnota 1 4 12 Počáteční hodnota 1 4 8 12
Týden Týden

Placebo
Významný rozdíl oproti placebu
Dlouhodobá účinnost při léčbě narkolepsie a OSA
Studie 4 byla dlouhodobá studie bezpečnosti a přetrvání účinnosti s délkou léčby solriamfetolem
až 1 rok, zahrnující 2 týdny placebem kontrolované randomizované odnětí léku po nejméně 6 měsících
léčby solriamfetolem u dospělých pacientů s narkolepsií nebo OSA, kteří dokončili předcházející
studii.

Měřítky účinnosti v období randomizovaného odnětí léku byly změny v ESS od začátku do konce
období randomizovaného odnětí léku a zhoršení celkového klinického stavu hodnoceného pomocí
PGIc. Zahájení podávání dávek a jejich titrace byly stejné jako ve Studii 3.
U pacientů léčených solriamfetolem přetrvala zlepšení, zatímco u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo, došlo ke zhoršení p < 0,0001Nižší počet pacientů léčených solriamfetolem hlásil zhoršení v PGIc p < 0,0001solriamfetolem a zvrácení léčebného přínosu po přerušení léčby.

U pacientů, kteří používali primární terapii OSA na začátku studie, se primární terapie OSA v průběhu
dlouhodobé studie nezměnila.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Sunosi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace ve věku od 6 do méně než
18 let v symptomatické léčbě nadměrné denní ospalosti při narkolepsii bod 4.2