Irbesartan/hydrochlorothiazid teva

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace
ATC kód: C09D A
Mechanismus účinku

Irbesartan/Hydrochlorothiazid Teva je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu
a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní
účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II
ovlivnění receptorů pro angiotensin-II angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u
pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách
významně ovlivněny angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje
metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
13
diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a
přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek
hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci
aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny
draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou
renin-angiotensin-aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U
hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima
asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního
tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg
irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným
irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení
poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/
diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto
pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak diastolický krevní tlak
U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg
hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě
účinku Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku
bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo
konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického
a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci
ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem
kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg 100 %. Při měření manžetovým
tonometrem během návštěvy v ordinaci dosahoval u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid
150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u kombinace
irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního
účinku. Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku
maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování
jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo
přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po
odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně
se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích
následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho
roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když
specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.
Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje
kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně
jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s
hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván
současně s nízkou dávkou pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.
14

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu jako počáteční terapie u těžké
hypertenze v 8-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s
paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací
irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly
dávky systematicky zvýšeny irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ≥ 65 let a pouze 2 %
pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5 % účastníků.

Primárním cílem této studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP
upraven dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku srovnání s 33,2 %pacientů užívajících irbesartan byla asi 172/113 mm Hg v každé léčebné skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP
30,8/24,0 mm Hg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mm Hg ve skupině irbesartan

Typy a incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu
nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8-týdenního léčebného období nebyl v žádné z
léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u
0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8% pacientů na kombinaci
a u 3,1 % pacientů na monoterapii.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint TrialAffairs Nephropathy in Diabetesreceptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE i a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE EndpointsACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
15

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
interval spolehlivosti mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1