Dinutuximab beta apeiron

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dinutuximabum beta 4,5 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje dinutuximabum beta 20 mg ve 4,5 ml.

Dinutuximabum beta je myší/lidská chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která je
produkována v savčí buněčné linii pomocí technologie rekombinantní DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Bezbarvý až lehce nažloutlý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Qarziba je indikován k léčbě vysoce rizikového neuroblastomu u pacientů ve věku od měsíců, kterým byla předtím podávána indukční chemoterapie, na kterou alespoň částečně reagovali,
po níž následovala myeloablativní terapie a transplantace kmenových buněk, jakož i u pacientů s
anamnézou relabujícího nebo refrakterního neuroblastomu, ať už s přetrvávajícím onemocněním, nebo
bez něj. Před léčbou relabujícího neuroblastomu je nutné na základě jiných vhodných opatření
stabilizovat aktivně progredující onemocnění.

U pacientů s anamnézou relabujícího/refrakterního onemocnění a u pacientů, u nichž se po léčbě první
linie nedostavila úplná reakce, je nutné přípravek Qarziba kombinovat s interleukinem-2
4.2 Dávkování a způsob podání

Podávání přípravku Qarziba je omezeno pouze na zdravotnická zařízení a musí probíhat pod dohledem
lékaře se zkušenostmi s onkologickou léčbou. Musí jej podávat zdravotnický pracovník připravený na
zvládnutí závažných alergických reakcí, včetně anafylaktické reakce, v zařízení, ve kterém jsou
okamžitě dostupné veškeré resuscitační služby.

Dávkování
Léčba přípravkem Qarziba sestává z 5 po sobě následujících cyklů, z nichž každý trvá 35 dní.
Jednotlivé dávky se stanovují na základě plochy povrchu těla a mají činit celkem 100 mg/m2 na jeden
cyklus.


Jsou možné dva způsoby podání:
• kontinuální infuze po dobu prvních 10 dní každého cyklu 10 mg/m2,
• nebo pět infuzí po 20 mg/m2 podávaných po dobu 8 hodin prvních 5 dnů každého cyklu.

Kombinuje-li se IL-2 s přípravkem Qarziba, je třeba ho podávat ve formě subkutánní injekce 6×IU/m2/den ve dvou sériích 5 po sobě následujících dní, tj. v celkové dávce 60×106 IU/m2 na jeden
cyklus. První 5denní cyklus je třeba zahájit 7 dní před první infuzí dinutuximabu beta a druhý 5denní
cyklus má začít zároveň s infuzí dinutuximabu beta dinutuximabu beta
Před zahájením jednotlivých léčebných cyklů je nutné vyhodnotit následující klinické parametry,
přičemž s léčbou je nutné počkat do doby, než je dosaženo uvedených hodnot:
• pulzní oxymetrie > 94 % při pokojové teplotě,
• přiměřená funkce kostní dřeně: celkový počet neutrofilů ≥ 500/μl, počet trombocytů ≥ 000/μl, hodnota hemoglobinu > 8,0 g/dl,
• přiměřená funkce jater: alaninaminotransferáza 5násobek horní hranice normálních hodnot,
• přiměřená funkce ledvin: clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace
Úprava dávkování dinutuximabu beta

Na základě posouzení závažnosti nežádoucích účinků dinutuximabu beta lékařem může být pacientovi
snížena dávka o 50 % nebo dočasně přerušena infuze. Následně se kvůli podání celé dávky přípravku
buď prodlouží doba podávání infuze, nebo se zvýší rychlost infuze až na 3 ml/h infuzi
Doporučená úprava dávkování dinutuximabu beta
Nežádoucí účinekjakýkoli50 %.
Po ustoupení nežádoucího účinku
pokračujte v podávání infuze
původní rychlostí.
K\SHUVHQ]LWLYQtRSDW
HQt
Po ustoupení nežádoucího účinku
pokračujte v podávání infuze
původní rychlostí.
GLODWDFH3RSRNUDþXMWHrychlostí.
jakýkoli ≥ 3, stupeň 3
HUXãWHRSDW
HQt
Pokud dojde k ustoupení nebo
zlepšení nežádoucího účinku na 1–2.
stupeň, pokračujte v infuzi 50%
rychlostí.
Po ustoupení nežádoucího účinku
pokračujte v podávání infuze
původní rychlostí.
opakující se Přerušte infuzi.
Dojde-li k ustoupení nežádoucího
účinku, pokračujte v infuzi
následující den.
K\SHUVHQ]LWLYQtVPokračujte v léčbě v následujících
cyklech. 
syndrom kapilárního
úniku
Přerušte infuzi a zajistěteopatření.
Pokud dojde k ustoupení nebo
zlepšení nežádoucího účinku na 1–2.
stupeň, pokračujte v infuzi 50%
rychlostí.
FHQWUiOQtovlivňující faktory a zajistěte
odpovídající léčbu.
O obnovení léčby jsou k dispozici
jen omezené údaje a nelze
poskytnout žádná doporučení.

Léčbu dinutuximabem beta je třeba zcela ukončit, pokud dojde k těmto projevům toxicity:
• anafylaktická reakce 3. nebo 4. stupně,
• dlouhodobá periferní motorická neuropatie 2. stupně,
• periferní neuropatie 3. stupně,
• oční toxicita 3. stupně,
• hyponatremie 4. stupně • opakující se syndrom kapilárního úniku nebo jeho 4. stupeň • závažná centrální neurotoxicita, která zahrnuje 3. nebo 4. stupeň s výrazným prolongovaným
neurologickým deficitem bez jakékoli zjistitelné příčiny, recidivující neurotoxicitu 1.-3. stupně
a trvalý neurologický deficit.
• všechny stupně syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie a transverzální myelitidy

Porucha funkce ledvin a jater
Údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin a jater nejsou k dispozici
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Qarziba u dětí mladších 12 měsíců nebyly dosud stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Qarziba je určen k podávání ve formě intravenózní infuze. Roztok je nutné podávat pomocí
periferního nebo centrálního žilního katétru. Další společně podávané intravenózní přípravky je nutné
podávat samostatně pomocí jiného žilního katétru
U kontinuální infuze se roztok podává rychlostí 2 ml za hodinu
U 8hodinových infuzí podávaných denně se roztok aplikuje rychlost cca 13 ml za hodinu.

Před zahájením jednotlivých infuzí je nutné zvážit podání premedikace
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní reakce štěpu proti hostiteli 3. nebo 4. stupně nebo rozsáhlá chronická reakce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Bolest
Neuropatická bolest se obvykle vyskytuje na začátku léčby. Před jednotlivými infuzemi dinutuximabu
beta je nutné pacientovi podat premedikaci ve formě analgetik, včetně intravenózně podávaných
opioidů. K léčbě bolesti se doporučuje trojí terapie, včetně neopioidních analgetik Světové zdravotnické organizace
Neopioidní analgetika
Při léčbě je nutné trvale aplikovat neopioidní analgetika, např. paracetamol nebo ibuprofen.

Gabapentin
Pacient má předem dostat dávku 10 mg/kg/den, a to 3 dny před zahájením infuze dinutuximabu beta.
Perorálně podávaná denní dávka gabapentinu se zvýší na 2 × 10 mg/kg/den další den a na 3 ×
10 mg/kg/den jeden den před podáním infuze dinutuximabu beta a v dalších dnech. Maximální
jednotlivá dávka gabapentinu je 300 mg. Toto dávkovací schéma je třeba zachovat tak dlouho, jak
pacient potřebuje.
Perorální podávání gabapentinu se po ukončení podávání intravenózní infuze morfinu postupně
ukončí, nejpozději po ukončení podávání infuze dinutuximabu beta.

Opioidy
Léčba opiáty se při podávání dinutuximabu beta považuje za standardní postup. První den infuze a
cyklu je obvykle nutné podat vyšší dávku než další dny a cykly.

• Před zahájením kontinuální intravenózní infuze morfinu je nutné 2 hodiny před podáním infuze
dinutuximabu beta zahájit bolusovou infuzi morfinu rychlostí 0,02 až 0,05 mg/kg/h.
• Poté se doporučuje současně s infuzí dinutuximabu beta podávat morfin rychlostí 0,03 mg/kg/h.
• Při infuzích dinutuximabu beta podávaných denně je nutné pokračovat v infuzích morfinu menší
rychlostí • Při kontinuální infuzi je v závislosti na reakci pacienta na bolest možné ukončit léčbu morfinem
po dobu následujících 5 dnů postupným snižováním dávky 0,005 mg/kg/h.• Je-li zapotřebí kontinuální infuze morfinu po delší dobu než 5 dnů, podávání morfinu se ukončuje
postupným snižováním dávky o 20 % denně, které je zahájeno po posledním dnu podávání infuze
dinutuximabu beta.

Po postupném ukončení intravenózního podávání morfinu v případě silné neuropatické bolesti lze na
žádost pacienta podávat perorálně morfin-sulfát neuropatické bolesti lze perorálně podávat tramadol.

Hypersenzitivní reakce
Přes podávání premedikace může dojít k závažným reakcím na infuzi, včetně syndromu z uvolnění
cytokinů, anafylaktické a hypersenzitivní reakce. Výskyt závažné reakce na podávání infuze syndromu z uvolnění cytokinůvyžádat naléhavé ošetření.

Syndrom z uvolnění cytokinů se často vyskytuje do několika minut nebo hodin po zahájení podávání
první infuze a je charakterizován systémovými příznaky, jako je horečka, hypotenze a kopřivka.

Anafylaktické reakce se mohou vyskytnout už po několika minutách po zahájení podávání první
infuze dinutuximabu beta a často jsou doprovázeny bronchospazmem a kopřivka.

Premedikace
Přibližně 20 minut před zahájením podávání jednotlivých infuzí dinutuximabu beta je nutné pomocí
intravenózní injekce podat premedikaci ve formě antihistaminik infuze dinutuximabu beta se doporučuje podávání antihistaminik opakovat podle potřeby každých 4 až
hodin.

Je nutné pečlivě sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou anafylaktické nebo alergické reakce, zejména
při prvním a druhém léčebném cyklu.

Léčba hypersenzitivních reakcí
Při podávání dinutuximabu beta je nutné mít u lůžka pacienta okamžitě k dispozici intravenózně
podávaná antihistaminika, epinefrin ohrožující alergické reakce. Doporučuje se, aby léčba těchto reakcí zahrnovala léčbu prednisolonem,
který se podává ve formě intravenózního bolusu, a epinefrinem, jenž se aplikuje ve formě
intravenózního bolusu podávaného podle potřeby každých 3 až 5 minut v závislosti na klinické
odpovědi. V případě bronchiální a/nebo plicní hypersenzitivní reakce se doporučuje zahájit inhalaci
epinefrinu
Syndrom kapilárního úniku
Syndrom kapilárního úniku je charakterizován ztrátou vaskulárního tonu a únikem plazmatických
proteinů a tekutiny do extravazálního prostoru. Tento syndrom se objevuje obvykle do několika hodin
po zahájení léčby, zatímco klinické příznaky 12 hodinách. Je nutné pozorně sledovat oběhovou a respirační funkci pacienta.

Neurologické zrakové poruchy
Vzhledem k tomu, že se dinutuximab beta váže na buňky optického nervu, může docházet k výskytu
zrakových poruch. V případě, že dojde k problémům s akomodací, které je možné řešit brýlemi, není
nutné dávku nijak upravovat, pokud se tyto problémy považují za snesitelné.
U pacientů, u nichž se vyskytne oční toxicita 3. stupně je nutné léčbu přerušit. V případě výskytu jakýchkoli problémů se zrakem je nutné pacienta okamžitě
poslat k oftalmologovi.

Periferní neuropatie
Při podávání přípravku Qarziba byly hlášeny ojedinělé případy periferní neuropatie. Je nutné posoudit
případy motorické a senzorické neuropatie trvající déle než 4 dny a vyloučit nezánětlivé příčiny, jako
např. progresi onemocnění, infekce, metabolické syndromy a souběžné podávání dalších léčivých
přípravků.

U pacientů, u nichž se vyskytne jakákoli objektivní dlouhodobá slabost, kterou lze připsat podávání
dinutuximabu beta, je nutné léčbu zcela ukončit. U pacientů se středně těžkou neuropatií až po ustoupení neurologických příznaků.

Centrální neurotoxicita
Po léčbě přípravkem Qarziba byla zaznamenána centrální neurotoxicita. Pokud se vyskytne centrální
neurotoxicita, infuze má být okamžitě přerušena a pacient má být léčen symptomaticky, přičemž je třeba
vyloučit další ovlivňující faktory, jako je aktivní infekce, metastatické šíření neuroblastomu do CNS
a souběžně podávané neurotoxické léky.

Léčba dinutuximabem beta má být trvale ukončena po výskytu závažné neurotoxicity, která zahrnuje
centrální neurotoxicitu 3. nebo 4. stupně s výrazným prolongovaným neurologickým deficitem bez
jakékoli zjistitelné příčiny, recidivující neurotoxicitu 1.-3. stupně a/nebo trvalý neurologický deficit
a všechny stupně syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie a transverzální myelitidy.

Systémové infekce
Pacienti mohou mít v důsledku předchozí léčby sníženou imunitu. Jelikož mají často zaveden centrální
žilní katétr, jsou ohroženi rozvojem systémové infekce. Před zahájením léčby by se u pacientů neměly
vyskytovat žádné příznaky systémové infekce ani žádná diagnostikovaná infekce.

Hematologická toxicita
Při podávání přípravku Qarziba byl hlášen výskyt hematologické toxicity, např. erytrocytopenie,
trombocytopenie nebo neutropenie. Hematologická toxicita 4. stupně, která do doby podávání dalšího
cyklu léčby ustoupí alespoň na 2. stupeň nebo na základní hodnoty, nevyžaduje žádnou úpravu dávky.

Abnormální laboratorní hodnoty
Doporučuje se pravidelně sledovat funkci jater a hodnoty elektrolytů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nelze vyloučit riziko nepřímého snížení aktivity CYP v
důsledku vyšších hodnot TNF-α a IL-6, a proto ani riziko interakcí s jinými současně užívanými
léčivými přípravky.

Kortikosteroidy
V důsledku imunosupresivní aktivity se nedoporučuje od 2 týdnů před zahájením prvního cyklu léčby
až do konce 1 týdne po posledním cyklu léčby dinutuximabem beta podávat kortikosteroidy s
výjimkou život ohrožujících stavů.

Očkování
Vzhledem k tomu, že dinutuximab beta stimuluje imunitní systém a že existuje riziko výskytu
vzácných případů neurologické toxicity, je při podávání dinutuximabu beta nutné vyhnout se očkování
do 10 týdnů po posledním léčebném cyklu.

Intravenózně podávané imunoglobuliny
Nedoporučuje se současné intravenózní podávání imunoglobulinů, protože může dojít k interakci s
buněčnou toxicitou závislou na dinutuximabu beta.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku těhotným ženám nejsou k dispozici. K dispozici nejsou ani údaje o
teratogenním účinku nebo embryotoxicitě u zvířat. Dinutuximab beta neuronových tkáních, zejména v průběhu embryofetálního vývoje, a může pronikat přes placentu. Proto
může přípravek Qarziba při podávání těhotným ženám způsobit poškození plodu.
Přípravek Qarziba se v těhotenství nemá používat.

Kojení
Údaje o podávání přípravku kojícím ženám nejsou k dispozici. Není známo, zda se dinutuximab beta
vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby přípravkem Qarziba a po dobu měsíců po podání poslední dávky přerušeno.

Fertilita
Účinky dinutuximabu beta na lidskou fertilitu nejsou známy. Cílené studie fertility u zvířat nebyly
prováděny, ve studiích toxicity u morčat a makaků javánských však nebyly zjištěny žádné nežádoucí
účinky na reprodukční orgány.

Přípravek Qarziba se nemá podávat ženám ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.
Doporučuje se, aby ženy ve fertilním věku používaly antikoncepci ještě 6 měsíců po ukončení léčby
dinutuximabem beta.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dinutuximab beta má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti nemají v průběhu
léčby dinutuximabem beta obsluhovat stroje nebo řídit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost dinutuximabu beta byla hodnocena u 791 pacientů s vysokým rizikem
relabujícího/refrakterního neuroblastomu, u nichž byl tento přípravek aplikován ve formě kontinuální
infuze aplikací isotretinoinu
Nejčastějším nežádoucím účinkem byla pyrexie podávání analgetik. Mezi další časté nežádoucí účinky patří hypersenzitivita trombocytopenie
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené během klinických hodnocení jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů
a frekvence a jsou shrnuty v tabulce níže. Tyto nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových
systémů a frekvence podle databáze MedDRA. Jednotlivé kategorie podle frekvence výskytu jsou
definovány takto: velmi časté rámci každé kategorie podle frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle snižující
se závažnosti. Nežádoucí účinky pozorované v období po uvedení přípravku na trh jsou typově
konzistentní s účinky pozorovanými v klinických hodnoceních.

Třídy orgánových
systémů
9HOPLInfekce a infestace infekce pneumonie, kožních
infekcí, herpetických
infekcí, myelitidy,
encefalomyelitidyinfekce spojená se
zdravotnickým
prostředkem
VHSVH

3RUXFK\D lymfatického
systému
anémie, leukopenie,
neutropenie,
trombocytopenie
lymfopenieintravaskulární
koagulopatie,
eozinofilie
3RUXFK\V\VWpPX
hypersenzitivita,
syndrom z uvolnění
cytokinů
DQDI\ODNWLFNi3RUXFK\
PHWDEROLVPX
D výživy
retence tekutinhypoalbuminemie,
hyponatremie,
hypokalemie,
hypofosfatemie,
hypomagnezemie,
hypokalcemie,
dehydratace

3V\FKLDWULFNp
SRUXFK\
DJLWRYDQRVW3RUXFK\V\VWpPX
bolest hlavyepileptické záchvaty,
parestezie, závratě, třes
zvýšený nitrolební
tlak, syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatiPoruchy okaoční otok periorbitální otokoftalmoplegie,
papiloedém, porucha
akomodace, rozmazané
vidění, fotofobie 
 
Srdeční poruchydysfunkce levé komory,
perikardiální výpotek

&pYQtNDSLOiUQtKRhypertenzevenookluzivní
onemocnění
5HVSLUDþQtD mediastinální
poruchy
hypoxie, kašeldyspnoe, respirační
selhání, infiltrace plic,
otok plic, pleurální
výpotek, tachypnoe,
laryngospazmus

*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
zvracení, průjem,
zácpa, stomatitida
nauzea, otok rtů, ascites,
abdominální distenze,
ileus, suché rty
HQWHURNROLWLGD
3RUXFK\D åOXþRYêFK

KHSDWRFHOXOiUQt
SRãNR]HQt
3RUXFK\D podkožní tkáně
pruritus, vyrážka,
kopřivka
dermatitida exfoliativní dermatitidyerytém, suchá kůže,

hyperhidróza, petechie,
fotosenzitivní reakce
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
VYDORYp3RUXFK\PRþRYêFK oligurie, retence moči,
hyperfosfaturie,
hematurie, proteinurie
UHQiOQt&HONRYpD reakce v místě
aplikace
S\UH[LHEROHVW
HGpPUHDNFHLQMHNFH

Vyšetřeníhmotnosti, zvýšená
hladina transamináz,
zvýšená hladina gama-
glutamyltransferázy,
zvýšená hladina
bilirubinu v krvi,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
pokles tělesné
hmotnosti, snížená
hodnota glomerulární
filtrace,
hypertriglyceridemie,
prodloužený aktivovaný
parciální
tromboplastinový čas,
prodloužený
protrombinový čas,
prodloužený trombinový
čas


]DKUQXMH bolest břicha, bolest končetin, orofaryngeální bolest a bolest zad hlášené u ˃10 % pacientů.
Navíc byly hlášeny další typy běžných bolestí, např. artralgie, bolest v místě injekce,
muskuloskeletální bolest, bolest kostí, bolest na hrudi a bolest šíje.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivita
Mezi nejčastější hypersenzitivní reakce patří hypotenze u 3,5 % pacientů.

Bolest
Bolest se nejčastěji vyskytuje při první infuzi dinutuximabu beta a v průběhu léčby klesá. Nejčastěji se
u pacientů vyskytla bolest břicha, bolest končetin, bolest zad, bolest na hrudi nebo artralgie.

Syndrom kapilárního úniku
Celkově mělo závažný průběh jejich frekvence se v průběhu léčby snižovala.

Poruchy oka
Mezi poruchy oka patřily potíže s akomodací, které lze upravit pomocí brýlí, a také mydriáza periorbitální edém a edém očního víčka byly obvykle po ukončení léčby reverzibilní. Byly hlášeny také závažné poruchy oka včetně
oftalmoplegie
Periferní neuropatie
Byly hlášeny motorické a senzorické periferní neuropatie, a to celkem u 9 % pacientů. Většina těchto
nežádoucích účinků měla závažnost 1. až 2. stupně a časem ustoupila.

Centrální neurotoxicita
Byly hlášeny případy centrální neurotoxicity a závažné neurotoxicity, včetně syndromu reverzibilní
posteriorní encefalopatie
Bezpečnostní profil s IL-2 a bez IL-Kombinované použití přípravku Qarziba a IL-2 ve srovnání se samostatnou aplikací tohoto přípravku
bez IL-2 zvyšuje riziko výskytu nežádoucích účinků, zejména v případě pyrexie syndromu kapilárního úniku 62 %
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování dinutuximabem beta.
V případě předávkování je nutné u pacientů pečlivě sledovat výskyt známek nebo příznaků nežádoucích
účinků a v případě potřeby jim poskytnout podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX
Mechanismus účinku
Dinutuximab beta je chimerická monoklonální protilátka třídy IgG1, která se zaměřuje konkrétně na
karbohydrátovou doménu disialogangliosidu 2 exprimována.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že dinutuximab beta váže buněčné linie neuroblastomu, které exprimují GDa indukují jednak komplementem zprostředkovanou cytotoxicitu CDCcell-mediated cytoxicity – ADCCvčetně buněk periferní krve obsahujících jádro a granulocytů od normálních lidských dárců,
zprostředkovává dinutuximab beta lýzu buněčných linií lidského neuroblastomu a melanomu, a to v
závislosti na podávané dávce. Ve studiích in vivo se navíc prokázalo, že dinutuximab beta by mohl
potlačovat metastázy v játrech v syngenním modelu jaterních metastáz u myší.

Neurotoxicita spojená s dinutuximabem beta je pravděpodobně výsledkem indukce mechanické
alodynie, která může být zprostředkována reaktivitou přípravku s antigenem GD2, jenž se nachází na
povrchu periferních nervových vláken a myelinu.

Klinická účinnost
Účinnost dinutuximabu beta byla hodnocena v randomizované kontrolované studii, která srovnávala
aplikaci tohoto přípravku spolu s IL-2 a bez IL-2 v rámci léčby první linie u pacientů s vysoce
rizikovým neuroblastomem, a ve dvou studiích s jednou skupinou pacientů s relabujícím/refrakterním
onemocněním.

Relabující nebo refrakterní pacienti
V rámci programu, ve kterém byl přípravek podáván z humánních důvodů compassionate usepomocí kontinuální 10denní intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu současně se
subkutánně podávaným IL-2 následovalo perorální podání isotretinoinu Stejný léčebný režim byl použit i ve studii II. fáze
Celkem mělo z těchto 98 pacientů 40 primární refrakterní neuroblastom, 49 relabující neuroblastom a
dalších 9 pacientů bylo zařazeno po terapii první linie. Jednalo se o 61 chlapců a 37 dívek ve věku od do 26 let amplifikace MYCN chybělapřičemž medián doby od diagnózy do prvního relapsu činil přibližně 14 měsíců. Léčba onemocnění před
imunoterapií zahrnovala intenzivní chemoterapii, po níž následovala transplantace autologních
kmenových buněk, radioterapie a chirurgický zákrok. Při zahrnutí do studie mělo 72 pacientů
měřitelnou chorobu a u 26 pacientů nebylo možné onemocnění zjistit.

Míra přežití typy onemocnění. Celková míra reakce prokázaným onemocněním při zařazení do studie byla 36 % příznivější u pacientů s refrakterním onemocněním onemocněním
Tabulka 1: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití u pacientů s relabujícím nebo
refrakterním onemocněním
1. studiePřežití bez
příznaků
onemocnění
&HONRYiS
HåLWt
rokroky 
Pacienti první linie, jimž byly transplantovány autologní kmenové buňky
Do 3. studie byli pacienti s vysoce rizikovým neuroblastomem zařazeni po aplikaci indukční
chemoterapie, u nichž bylo dosaženo alespoň částečné reakce, a po myeloablativní terapii a
transplantaci kmenových buněk. Pacienti s progresivním onemocněním byli ze studie vyloučeni.
Dinutuximab beta se podával v dávce 20 mg/m2/den po dobu 5 po sobě následujících dní, která byla
aplikována formou 8hodinové intravenózní infuze v rámci 5týdenního léčebného cyklu, v kombinaci s
isotretinoinem a buď spolu se subkutánně podávaným IL-2 ve stejných dávkách jako v předchozích
studiích, nebo bez něj.

Celkem bylo v rámci studie randomizováno 370 pacientů, kterým byla aplikována léčba. Z těchto
pacientů bylo 64 % chlapců a 36 % dívek, přičemž medián věku činil 3 roky pacientů mělo tumor ve 4. stadiu, přičemž amplifikace MYCN byla hlášena u 44 % případů. Hlavním
parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez příznaků onemocnění, vedlejším parametrem byla celková
míra přežití. Hodnoty přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití jsou uvedeny v
tabulkách č. 2 a 3 podle průkazu onemocnění při vstupním vyšetření.

U pacientů bez průkazu onemocnění při vstupním vyšetření nevedlo přidání IL-2 k lepším hodnotám
přežití bez příznaků onemocnění ani celkové míry přežití.

Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u
pacientů bez prokázaného onemocnění při vstupním vyšetření Účinnost
bez ILns ILnPřežití bez
příznaků
onemocnění
 %
[67; 84]
67 %
[57; 75]
62 %
[51; 71]
73 %
[63; 80]
70 %
[60; 77]
66 %
[56; 75]
Celková míra
přežití
89 %
[81; 94]
78 %
[68; 85]
71 %
[60; 80]
89 %
[81; 93]
78 %
[68; 85]
72 %
[61; 80]

Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celková míra přežití [95% interval spolehlivosti] u
pacientů s prokázaným onemocněním při vstupním vyšetření Účinnost
bez ILns ILnrok 2 roky 3 roky 1 rok 2 roky 3 roky
Přežití bez
příznaků
onemocnění
 %
[55; 76]
58 %
[45; 69]
46 %
[33; 58]
72 %
[60; 81]
62 %
[49; 72]
54 %
[41; 65]
Celková míra
přežití 
83[72; 90] 
73[61; 82] 
54[40; 66] 
86[75; 92] 
71[58; 80] 
63[50; 74] 
 
Imunogenita
Ve 3 klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti léčivu léčby proběhla alespoň jedna ADA odpověď. Aktivita neutralizačních protilátek byla zaznamenána
u 63,5 % koncentrace dinutuximabu beta se zvyšujícím se titrem ADA subjektů farmakodynamickou odpověď. Na základě dostupných údajů není možné určit kvantitativní souvislost
mezi titrem ADA a dopadem na účinnost.

Nebyly zaznamenány žádné jasné souvislosti mezi odpovědí ADA a relevantními vybranými
událostmi týkajícími se bezpečnosti.

Z hlediska účinnosti a bezpečnosti není důvod upravovat nebo ukončovat léčbu na základě
naměřených odpovědí ADA.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Qarziba u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u neuroblastomu u pediatrické populace viz bod 4.2
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že z etických důvodů nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento
souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dinutuximab beta byl zkoumán pomocí krátkodobých infuzí osmihodinové infuze v dávce 20 mg/m2/dendesetidenní kontinuální infuze v dávce 100 mg/m2/den
Absorpce
Dinutuximab beta se podává formou intravenózní infuze. Maximální koncentrace konci dlouhodobé infuze byla 11,2
Distribuce
Odhad populačního průměru distribuční objem 2,65
Biotransformace
Metabolismus dinutuximabu beta nebyl zkoumán. Očekává se, že dinutuximab beta bude jako protein
metabolizován na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny pomocí proteolytických enzymů na bázi
ubiquitinu.

Eliminace
Clearance po LTI byla 0,72 LTI Clearance dinutuximabu beta se zvýšila v přítomnosti vysokých titrů protilátek proti léčivu bez ohledu
na neutralizační aktivitu.
Linearita/nelinearita
Variace v dávce při první infuzi ve studii 2 prokázaly dávce úměrný nárůst expozice doporučené dávky 100 mg/m2 na cyklus po dobu 10 dnů.

Zvláštní populace
Věk pacientů se pohyboval od 1 roku do 27 let do 75 kg údajů od 224 pacientů ze čtyř studií dvoukompartmentový populační farmakokinetický model s eliminací prvního řádu z centrálního
kompartmentu. Parametry objemu a clearance se zvyšovaly v celém rozsahu s rostoucí velikostí těla.
Tělesná hmotnost a titr ADA byly kovariáty pro clearance, zatímco tělesná hmotnost, věk a souběžné
podávání IL-2 byly kovariáty pro distribuční objem.

Věk
Populační farmakokinetické analýzy poukázaly na srovnatelnou expozici dinutuximabu beta
u pacientů všech sledovaných věkových kategorií při dávkování 100 mg/m2.

Pohlaví
Populační farmakokinetická analýza s 89 ženami klinicky významný vliv pohlaví na farmakokinetiku dinutuximabu beta.

Rasa
Vzhledem k tomu, že v populaci pro farmakokinetickou analýzu převažovali běloši rasa formálně zkoumána jako potenciální kovariát farmakokinetiky.

Tělesná hmotnost
Dávkování na základě plochy povrchu těla zajišťuje konzistentní expozici napříč populacemi.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie. Funkce ledvin nebyla
významným kovariátem v populačních farmakokinetických analýzách, které zahrnovaly pacienty
s normální funkcí ledvin a lehkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální studie. U osob s ALT > 3 x ULN
byla farmakokinetika srovnatelná jako u osob s ALT ≤ 3 x ULN.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita
Dinutuximab beta byl podáván mladým morčatům mužského a ženského pohlaví a mladým makakům
javánským mužského a ženského pohlaví v opakovaných dávkách převyšujících doporučené klinické
dávkování. Mezi významná zjištění patřily změny mírné až závažné a po ukončení podávání přípravku ustoupily. U opic nebyl pozorován žádný vliv na
kardiovaskulární funkce
Další
Nebyly provedeny žádné neklinické studie, které by hodnotily potenciální vliv dinutuximabu beta na
kancerogenitu, genotoxicitu nebo na vývojovou a reprodukční toxicitu. Ve studiích s morčaty a
makaky javánskými, které se zabývaly toxicitou opakovaných dávek, nebyly zaznamenány žádné
nežádoucí účinky dinutuximabu beta na reprodukční orgány při expozici vyšší, než jsou klinické
hodnoty.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

histidin
sacharóza
polysorbát voda na injekci
kyselina chlorovodíková
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky

Naředěný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
25 °C kumulativním uchovávání v chladničce
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodiny při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirá injekční lahvička ze skla třídy I odtrhávacím uzávěrem, s obsahem minimálního extrahovatelného objemu 4,5 ml koncentrátu pro
infuzní roztok.

Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Infuzní roztok se musí připravovat za aseptických podmínek. Roztok nesmí být vystaven přímému
slunečnímu záření ani teplu.

Konkrétní denní dávka přípravku Qarziba pro pacienta se počítá na základě plochy povrchu těla bod 4.2Přípravek Qarziba se ředí za aseptických podmínek pomocí 0,9% pro infuze s obsahem 1 % humánního albuminu roztoku chloridu sodného
V případě kontinuálních infuzí lze infuzní roztok připravovat každý den nově nebo jednorázově až na
dní trvání infuze. Denní dávka činí 10 mg/m2. Obsah roztoku, který má být podán pomocí infuze za
jeden den na 5denní dávku. S přihlédnutím k mrtvému objemu infuzního systému se doporučuje připravit 50 ml
roztoku do 50ml injekční stříkačky nebo 250 ml do infuzního vaku vhodného pro použitou infuzní
pumpu, tj. o 2 ml
V případě opakovaných 8hodinových infuzí podávaných denně činí denní dávka 20 mg/m2.
Vypočtenou dávku je třeba naředit pomocí 100 ml 0,9% humánního albuminu.

Infuzní roztok je nutné podávat pomocí periferního nebo centrálního žilního katétru. Další současně
podávané intravenózní přípravky je nutné podávat samostatně pomocí jiného žilního katétru. Před
podáním je nutné obsah pohledem zkontrolovat, zda neobsahuje pevné částice. Při infuzi se
doporučuje použít 0,22μm in-line filtr.

V případě kontinuální infuze lze použít jakýkoli zdravotnický prostředek vhodný k podávání infuzí
rychlostí 2 ml za hodinu, tj. injekční pumpy / infuzní dávkovače, elektronické ambulantní infuzní
pumpy. Upozorňujeme, že elastomerické pumpy se v kombinaci s in-line filtry nepovažují za vhodné.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Netherlands B.V.
Beechavenue 54,
1119PW Schiphol-Rijk
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. května Datum posledního prodloužení registrace: 06.01.
10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.






















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY /
BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ /
VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ
PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY / BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky / biologických léčivých látek

Rentschler Biopharma SE
Erwin-Rentschler-Strasse Laupheim, Baden-Wuerttemberg
Německo

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath
K32 YDIrsko

Patheon Italia S.P.A.
Via Morolense,
– 03013 Ferentino
Itálie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis Termín splnění
Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti shromáždění údajů o bolesti a jejím zmírňování, účincích na periferní a
centrální nervový systém, včetně poruch zraku, a dlouhodobé bezpečnosti a
dlouhodobé účinnosti přípravku má držitel rozhodnutí o registraci předkládat
výsledky studie vycházející z údajů z registru pacientů s vysoce rizikovým
neuroblastomem.
=SUiY\
S
HGNOiGDQpURN


























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
dinutuximabum beta


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jeden ml koncentrátu obsahuje dinutuximabum beta 4,5 mg.
Jedna 4,5ml injekční lahvička obsahuje dinutuximabum beta 20 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Histidin, sacharóza, polysorbát 20, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička
20 mg/4,5 ml


5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Recordati Netherlands B.V.
Beechavenue 54,
1119PW Schiphol-Rijk
Nizozemsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/17/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Qarziba


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA INJEKČNÍ LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA PODÁNÍ

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
dinutuximabum beta
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

20 mg/4,5 ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Qarziba 4,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
dinutuximabum beta

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Qarziba a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Qarziba používat
3. Jak se přípravek Qarziba používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Qarziba uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Qarziba a k čemu se používá


Přípravek Qarziba obsahuje dinutuximab beta, který patří do skupiny léčivých přípravků nazývaných
„monoklonální protilátky”. Jedná se o proteiny proteiny v organismu, na které se váží. Dinutuximab beta se váže na molekulu známou pod názvem
disialogangliosid 2 systému organismu, který začne tyto nádorové buňky napadat.

Přípravek Qarziba se používá k léčbě neuroblastomu, u něhož existuje vysoké riziko, že se po sérii
léčebných zákroků, mezi něž patří transplantace kmenových buněk k opětovnému vybudování
imunitního systému, vrátí. Používá se také k léčbě neuroblastomu, který se vrátil se nepodařilo vyléčit pomocí předchozí léčby.

Před léčbou relapsu neuroblastomu u Vás ošetřující lékař stabilizuje aktivně postupující onemocnění
pomocí dalších vhodných opatření.

Váš lékař se dále rozhodne, zda je k léčbě Vašeho nádorového onemocnění nutné přidat další léčivý
přípravek – interleukin-2.

Neuroblastom je druh nádorového onemocnění, které vzniká z abnormálních nervových buněk v
organismu, zejména v nadledvinách. Jedná se o jedno z nejčastějších nádorových onemocnění v
dětství.

Používá se u pacientů ve věku od 12 měsíců.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Qarziba používat

Nepoužívejte přípravek Qarziba:

• jestliže jste alergický• jestliže se u Vás vyskytla akutní reakce štěpu proti hostiteli 3. nebo 4. stupně nebo rozsáhlá
dlouhodobá reakce štěpu proti hostiteli.
Jedná se o reakci, kdy buňky transplantované tkáně napadají buňky příjemce.

Upozornění a opatření

Předtím, než začnete používat přípravek Qarziba, bude Vám provedeno krevní vyšetření ke kontrole
funkce jater, plic, ledvin a kostní dřeně.

Po první aplikaci přípravku Qarziba a dále v průběhu léčby můžete pociťovat či se u Vás mohou
vyskytnout:

• bolest
Bolest je jedním z nejčastějších nežádoucích účinků přípravku Qarziba. Obvykle se vyskytuje
na začátku infuze. Proto Vám lékař bude počínaje 3 dny před léčbou přípravkem Qarziba a v
jejím průběhu podávat vhodné léky proti bolesti.
• alergické reakce nebo další reakce spojené s podáváním infuze
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás v průběhu infuze nebo po jejím
podání vyskytne jakýkoli druh reakce, např.:
- horečka, třes a/nebo nízký krevní tlak,
- obtíže s dýcháním,
- kožní vyrážka, kopřivka.
K prevenci těchto reakcí dostanete vhodnou léčbu a v průběhu infuze přípravku Qarziba se bude
pečlivě sledovat, zda se u Vás tyto reakce nevyskytnou.
• prosakování krve z malých cév Prosakování krevních součástí z malých cév může vést k rychlému otoku rukou a nohou a
dalších částí těla. Dalšími příznaky je rychlý pokles krevního tlaku, točení hlavy a dušnost.
• problémy se zrakem
Může u Vás dojít ke změnám zraku.
• nervové poruchy
Může se u Vás vyskytnout pocit necitlivosti, pocit mravenčení nebo pálení rukou, chodidel, paží
a nohou, omezená citlivost nebo slabost při pohybu.
• poruchy míchy a mozku Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví jakékoliv příznaky
postihující CNS, jako jsou: výrazný dlouhodobý neurologický deficit bez zjevné příčiny, např.
svalová slabost nebo ztráta svalové síly v dolních končetinách problémy s pohyblivostí či neobvyklé vjemy a necitlivost. Přetrvávající nebo náhle vzniklá
bolest hlavy nebo postupná ztráta paměti a kognitivních schopností, nepatrné změny osobnosti,
neschopnost soustředit se, letargie
Informujte neprodleně svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z těchto problémů.

Lékař může rozhodnout o přerušení léčby, pokud se u vás vyskytne kterýkoli z uvedených problémů.
V některých případech může být Vaše léčba znovu zahájena po přerušení nebo pozvolnějším tempem,
ale někdy může být nutné ji zcela ukončit.

Lékař Vám v době, kdy užíváte tento léčivý přípravek, provede krevní vyšetření a může Vám provést
také vyšetření očí.

Děti

Tento léčivý přípravek nemá být podáván dětem do 12 měsíců, protože v této věkové skupině nejsou k
dispozici dostatečné zkušenosti.

Další léčivé přípravky a přípravek Qarziba

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.

Dva týdny před aplikací první dávky přípravku Qarziba a až 1 týden po posledním léčebném cyklu
neužívejte léčivé přípravky, které potlačují imunitní systém předepsal lékař. Mezi léky, které potlačují imunitní systém, patří např. kortikosteroidy používané k
potlačení zánětu nebo k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu.

V průběhu léčby přípravkem Qarziba a 10 týdnů poté se vyhněte očkování.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Pokud jste ve věku, kdy můžete otěhotnět, obraťte se před zahájením léčby přípravkem Qarziba na
lékaře. Doporučuje se používat antikoncepci ještě 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Qarziba.
Přípravek Qarziba můžete používat pouze v případě, že se lékař domnívá, že přínosy převažují nad
riziky pro plod.

Upozorněte lékaře na to, že kojíte. V průběhu léčby přípravkem Qarziba a 6 měsíců po aplikaci
poslední dávky nekojte. Není známo, zda je tento léčivý přípravek vylučován do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Qarziba má několik nežádoucích účinků, které mohou mít vliv na Vaši schopnost řídit
dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Pokud je ovlivněna Vaše schopnost soustředění a reakce, tyto
činnosti neprovádějte.


3. Jak se přípravek Qarziba používá

Na léčbu bude dohlížet lékař se zkušenostmi s používáním léčivých přípravků k léčbě nádorových
onemocnění. Léčbu Vám bude podávat v průběhu hospitalizace lékař nebo zdravotní sestra. Léčba
Vám bude podávána do žíly nevyskytnou nežádoucí účinky.

Přípravek Qarziba Vám bude podáván v pěti cyklech po 35 dnech, přičemž infuze bude na začátku
každého cyklu trvat 5 nebo 10 dní. Doporučená dávka je 100 mg dinutuximabu beta na metr
čtvereční plochy povrchu těla na jeden léčebný cyklus. Plochu povrchu těla Vám lékař vypočte na
základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti.

Bude-li lékař považovat za vhodné podávat i interleukin-2, bude se nterleukin-2 podávat dvakrát
formou podkožní injekce, vždy 5 po sobě jdoucích dní průběhu

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte kterýkoliv z následujících příznaků, neprodleně informujte svého lékaře či
zdravotní sestru:
velmi časté • rychle vzniklý otok rukou a nohou a dalších částí těla, rychlý pokles krevního tlaku, závratě a
točení hlavy • bolest břicha, bolest v krku, bolest na hrudi, bolest v obličeji, bolest rukou, chodidel, paží a
nohou, bolest zad, krku, kloubů nebo svalů
• alergické reakce a syndrom z uvolnění cytokinů doprovázený příznaky, jako je otok obličeje
nebo hrdla, dušnost, závratě, kopřivka, rychlý nebo silný tlukot srdce, nízký krevní tlak,
vyrážka, horečka nebo pocit na zvracení

Mezi další nežádoucí účinky s uvedenou četností výskytu patří:
velmi časté • horečka, zimnice
• zvracení, průjem, zácpa
• zánět dutiny ústní a rtů • kašel
• svědění, vyrážka
• nízký krevní tlak, zvýšená tepová frekvence
• nedostatek kyslíku
• otok tkání • nárůst tělesné hmotnosti
• infekce, zejména infekce v souvislosti s použitím katétru, kterým se léčivý přípravek podává
• bolest hlavy
• rozšířené zornice nebo abnormální reakce zornic
• abnormální hodnoty krevních testů a vyšetření moči funkce ledvin
časté • život ohrožující infekce • záchvaty • neklid, úzkost
• nervové poruchy rukou a nohou chvění, svalové křeče
• ochrnutí očních svalů, rozmazané vidění, citlivost na světlo, otok sítnice
• vysoký krevní tlak
• srdeční selhání, hromadění tekutiny kolem srdce
• selhání dýchání, hromadění tekutiny v plicích
• náhlé zúžení dýchacích cest • snížená chuť k jídlu, pocit na zvracení, nadýmání, hromadění tekutin v břišní dutině
• reakce v místě vpichu, kožní problémy, jako je zarudnutí, suchá kůže, ekzém, nadměrné pocení,
reakce na světlo
• nemožnost se vymočit nebo menší množství moči při močení
• snížení tělesné hmotnosti, ztráta tekutin
méně časté • šok v důsledku sníženého objemu tekutin
• vznik krevních sraženin v malých cévách • určitý druh alergie • poruchy mozku charakterizované bolestmi hlavy, zmateností, záchvaty zraku • zánět střev, poškození jater
• selhání ledvin
• onemocnění, při kterém dochází k ucpání některých malých cév v játrech onemocnění

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Qarziba uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.

Po otevření je přípravek Qarziba určen k okamžitému použití.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Qarziba obsahuje

• Léčivou látkou je dinutuximabum beta.
Jeden ml koncentrátu obsahuje dinutuximabum beta 4,5 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje
dinutuximabum beta 20 mg ve 4,5 ml.
• Dalšími složkami jsou histidin, sacharóza, polysorbát 20, voda pro injekci, kyselina
chlorovodíková
Jak přípravek Qarziba vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Qarziba je bezbarvá až lehce nažloutlá tekutina dodávaná v čirých skleněných injekčních
lahvičkách s gumovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.
Jedna krabička obsahuje 1 injekční lahvičku.

• Držitel rozhodnutí o registraci
Recordati Netherlands B.V.
Beechavenue 54,
1119PW Schiphol-Rijk
Nizozemsko

• Výrobce
Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath
K32 YDIrsko

Patheon Italia S.P.A.
Via Morolense,
– 03013 Ferentino
Itálie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Podávání přípravku Qarziba je omezeno pouze na zdravotnická zařízení a musí probíhat pod dohledem
lékaře se zkušenostmi s onkologickou léčbou. Musí jej podávat zdravotnický pracovník připravený na
zvládnutí závažných alergických reakcí, včetně anafylaktické reakce, v zařízení, ve kterém jsou
okamžitě dostupné veškeré resuscitační služby.

Dávkování
Léčba dinutuximabem beta sestává z 5 po sobě následujících cyklů, z nichž každý trvá 35 dní.
Jednotlivé dávky se stanovují na základě plochy povrchu těla a mají činit celkem 100 mg/m2 na jeden
cyklus.

Jsou možné dva způsoby podání:
• kontinuální infuze po dobu prvních 10 dní každého cyklu 10 mg/m2,
• nebo pět infuzí po 20 mg/m2 podávaných po dobu 8 hodin prvních 5 dnů každého cyklu.

Podává-li se s dinutuximabem beta zároveň IL-2, musí se aplikovat ve formě subkutánní injekce po
dobu 5 po sobě následujících dní dvakrát v průběhu jednotlivých cyklů. První 5denní léčbu je třeba
zahájit 7 dní před první infuzí dinutuximabu beta. Druhou 5denní léčbu IL-2 je nutné zahájit současně s
infuzí dinutuximabu beta celkové dávce 60×106 IU/m2 na cyklus.

Příprava infuze
Infuzní roztok se musí připravovat za aseptických podmínek. Roztok nesmí být vystaven přímému
slunečnímu záření ani teplu.

Konkrétní denní dávka přípravku Qarziba pro pacienta se počítá na základě plochy povrchu těla.
Přípravek Qarziba se ředí za aseptických podmínek pomocí 0,9% pro infuze s obsahem 1 % humánního albuminu chloridu sodného
• Pro kontinuální infuze lze infuzní roztok připravovat každý den nově nebo jednorázově až na dobu
dní trvání infuze. Denní dávka činí 10 mg/m2. Obsah roztoku, který má být podán pomocí infuze
za jeden den 50 ml roztoku do 50ml injekční stříkačky nebo 250 ml do infuzního vaku vhodného pro použitou
infuzní pumpu, tj. o 2 ml
• V případě opakovaných infuzí podávaných denně činí denní dávka 20 mg/m2 a vypočtenou dávku
je třeba naředit pomocí 100 ml 0,9% albuminu.


Podávání infuze
Infuzní roztok je nutné podávat pomocí periferního nebo centrálního žilního katétru. Další současně
podávané intravenózní přípravky je nutné podávat samostatně pomocí jiného žilního katétru. Před
podáním je nutné obsah pohledem zkontrolovat, zda neobsahuje pevné částice. Při infuzi se
doporučuje použít 0,22μm in-line filtr.

V případě kontinuální infuze lze použít jakýkoli zdravotnický prostředek vhodný k podávání infuzí
rychlostí 2 ml za hodinu, tj. injekční pumpy / infuzní dávkovače, elektronické ambulantní infuzní
pumpy. Upozorňujeme, že elastomerické pumpy se v kombinaci s in-line filtry nepovažují za vhodné.

Uchovávání naředěného roztoku
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě
25 °C kumulativním uchovávání v chladničce
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodiny při 2°C až 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.