sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DANTROLEN Norgine 20 mg prášek pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg trihemihydrátu sodné soli dantrolenu.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Slabě oranžový lyofilizát, bez zápachu.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

V kombinaci s odpovídajícími podpůrnými opatřeními je přípravek DANTROLEN Norgine indikován
k léčbě maligní hypertermie u dospělých a dětí.

4.2. Dávkování a způsob podání

Přípravek DANTROLEN Norgine má být podáván rychlou intravenózní injekcí v dávce nejméně 2,mg/kg tělesné hmotnosti (8-10 injekčních lahviček u dospělých). Dokud hlavní klinické příznaky
tachykardie, hypoventilace, trvalého překyselení (je nutné monitorovat pH a pCO2) a hypertermie
přetrvávají, je potřeba opakovat bolusovou injekci. Ve většině případů postačuje celková dávka mg/kg tělesné hmotnosti po dobu 24 hodin. V jednotlivých případech může být nutné tuto dávku (mg/kg) překročit. Bylo popsáno bezpečné použití až do 40 mg/kg. Na základě této zkušenosti lze v
ojedinělých případech podat vyšší dávky.

Pediatrická populace

Dávkování je stejné pro děti i pro dospělé.

Způsob podání

Pro intravenózní podání.
Každá injekční lahvička má být připravena přidáním 60 ml sterilní vody na injekci a následně
protřepávána, dokud se roztok nerozpustí.
Rekonstituovaný roztok má být filtrován pomocí přiloženého jednorázového filtru.
Pokyny k rekonstituci a filtraci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.



4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění a opatření

Použití přípravku DANTROLEN Norgine při léčbě maligní hypertermické krize nenahrazuje jiná
terapeutická opatření.
Pokračování v různých formách terapeutických opatření je potřeba volit individuálně. DANTROLEN
Norgine se smí podávat jen intravenózně. Vzhledem k vysoké hodnotě pH roztoku (9,5) je nutné se
vyvarovat extravaskulární injekci/infuzi, protože to může vést k nekróze tkání. Vzhledem k riziku
vaskulární okluze je nutné se také vyhnout intra-arteriálním injekcím. Je potřeba zabránit rozlití
roztoku na kůži. Pokud dojde k rozlití, očistěte kůži dostatečně velkým množstvím vody.

Vzhledem k možnosti nerozpuštění krystalů/částic v rekonstituovaném produktu a následnému
potenciálnímu riziku vzniku exacerbace v místě vpichu/nekrózy tkáně z krystalů v připravených
lahvičkách, je vždy vyžadováno použití filtračního zařízení při natahování roztoku.

Každá injekční lahvička přípravku DANTROLEN Norgine obsahuje 3 g mannitolu (k úpravě
izotonických roztoků). Toto množství je třeba vzít v úvahu, pokud se mannitol používá k prevenci a
léčbě renálních komplikací souvisejících s maligní hypertermií.

Je třeba postupovat opatrně, pokud se objeví příznaky hyperkalémie (svalová paralýza, změny EKG,
bradykardická arytmie) nebo v případě již existující hyperkalémie (renální nedostatečnost,
digitálisová intoxikace atd.), jelikož ve studiích na zvířatech bylo prokázáno zvýšení hladiny draslíku
v séru po podání dantrolenu.

Během léčby dantrolenem může dojít k poruše funkce jater. S rostoucí dávkou a trváním léčby může
dojít k fatálnímu selhání jater.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné injekční lahvičce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku‘‘.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ojedinělá hlášení a studie na zvířatech naznačují interakci mezi dantrolenem a blokátory kalciových
kanálů, jako je verapamil a diltiazem, která se projevuje srdečním selháním. Doporučuje se, aby
DANTROLEN Norgine a blokátory kalciových kanálů nebyly podávané současně.

Současné podávání přípravku DANTROLEN Norgine s nedepolarizujícími svalovými relaxanty, jako
vekuronium, může zvýšit jejich účinek.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití dantrolenu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné nebo pouze omezené údaje.
Studie na zvířatech jsou nedostatečné z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Dantrolen
prochází placentou a má se používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos
převažuje možné riziko pro matku a dítě.

Kojení
Nejsou známy žádné informace o užívání dantrolenu během kojení. Vzhledem k jeho
bezpečnostnímu profilu nelze vyloučit riziko pro kojené dítě, protože dantrolen se vylučuje do
mateřského mléka. Kojení proto má být během podávání přípravku DANTROLEN Norgine
přerušeno. Na základě eliminačního poločasu dantrolenu lze kojení znovu zahájit 60 hodin po
poslední dávce.

Fertilita

Údaje o účincích dantrolenu na plodnost u lidí nejsou k dispozici.


4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

DANTROLEN Norgine má zásadní vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože může vést ke
slabosti, závratím a točení hlavy. To platí zejména v kombinaci s alkoholem nebo jinými léky, které
tlumí centrální nervový systém.

4.8. Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků je uveden v tabulce.

Nežádoucí účinky související s trihemihydrátem sodné soli dantrolenu jsou uvedeny níže dle třídy
orgánových systémů a frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovaný dle:
Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až <1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit.

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému
Není známo Alergická reakce,
anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy
Není známo Hyperkalémie
Poruchy nervového systému Není známo Ospalost, závratě, celková
slabost, somnolence, poruchy
řeči, bolest hlavy
Srdeční poruchy Není známo Srdeční selhání, bradykardie,
tachykardie
Cévní poruchy Není známo Tromboflebitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Není známo Plicní edém, pleurální
výpotek, respirační
selhání, respirační deprese
Gastrointestinální poruchy Není známo Bolest/křeče břicha, nauzea,
zvracení, gastrointestinální
krvácení, průjem
Poruchy jater a žlučových
cest
Není známo Žloutenka, hepatitida, porucha
jaterní funkce, selhání jater,
idiosynkratické nebo
hypertenzní onemocnění jater
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Není známo Kopřivka, erytém,
hyperhidróza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Není známo Svalová slabost, svalová
únava
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo Krystalurie
Poruchy reprodukčního
systému
Není známo Hypotonie dělohy
Celkové poruchy a reakce v Není známo Únava, reakce v místě podání

místě aplikace


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9. Předávkování

Maligní hypertermie je nouzový stav, kdy rychlá infuze vysoké dávky přípravku DANTROLEN
Norgine je nutná (viz pokyny k dávkování). Nejsou známy žádné specifické příznaky předávkování
dantrolenem. Zvýšenou opatrnost je třeba věnovat, pokud se objeví známky hyperkalémie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přímo působící myorelaxancia, ATC kód: M03CA01

Dantrolen odděluje nervový impuls a kontrakci v kosterním svalu pravděpodobně interferencí s
uvolňováním vápníku ze sarkoplazmatického retikula. Jeho působení je specifické a nemá žádný vliv
na neuromuskulární přenos včetně měřitelného vlivu na elektricky vzrušivé povrchové membrány.
Syndrom maligní hypertermie indukovaný anestetiky vykazuje známky geneticky podmíněné
anomálie svalové buňky. Má se za to, že řetězovou reakci spouštějí látky tím, že vyvolávají náhlý
vzestup myoplazmatického kalcia tím, že zvyšují jeho uvolňování a současně zabraňují jeho
inkorporaci do sarkoplazmatického retikula. Výsledný vzestup myoplazmatického kalcia vede k
hypermetabolizmu, který je příčinou hypertermie, metabolické acidózy i dalších příznaků maligní
hypertermie.

Dantrolen může zabránit akutnímu katabolismu uvnitř svalové buňky tím, že zabraňuje uvolnění
kalcia ze sarkoplazmatického retikula do myoplazmy. Tak mohou být fyziologické, metabolické a
biochemické změny, které jsou s krizí spojeny, zeslabeny nebo zvráceny. Léčba dantrolenem může
ovšem zapůsobit jen tehdy, dokud není vápník ze sarkoplazmatického retikula úplně vyprázdněn.
Proto je třeba nasadit dantrolen tak časně, dokud je zachováno prokrvení svalstva.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Dantrolen se reverzibilně váže na plazmatický albumin, jako vazebná konstanta in vitro byla
stanovena hodnota 4,3 x 10 na 4 M-1. Pro trans-placentární průchod dantrolenu byl zjištěn faktor 0,4.

Metabolismus
Metabolismus v játrech probíhá prostřednictvím mikrozomálních enzymů jak 5-hydroxylací na
hydantoinovém kruhu, tak redukcí nitroskupiny na amin s následnou acetylací. 5-hydroxydantrolen má
podobnou aktivitu jako mateřská látka, zatímco acetamino-dantrolen nemá žádný svalový relaxační
účinek.

Eliminace
Vylučování je převážně ledvinami a žlučí, přičemž k vylučování ledvinami dochází i při dlouhodobém
užívání, v poměru 79 % 5-hydroxydantrolenu, 17 % acetylamino-dantrolenu a 1–4 % nezměněného

dantrolenu. Renální clearance (5-OH-dantrolenu) je 1,8 až 7,8 l/h.
Po intravenózním podání je průměrný eliminační poločas dantrolenu proměnlivý, obvykle je mezi 4 až
hodinami, u pacientů s maligní hypertermií je to 12 hodin. Farmakokinetické studie u dětí ukázaly
průměrný eliminační poločas přibližně 7,4 až 12,6 hodin.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Neklinické údaje pro intravenózní podání nejsou k dispozici. Po intraperitoneálním podání je LDpřibližně 800 mg/kg tělesné hmotnosti u potkanů (ekvivalentní dávka pro člověka 129 mg/kg) a po
perorálním podání je LD50 přibližně 3 g/kg u novorozených potkanů (ekvivalentní dávka pro člověka
484 mg/kg). Po orálním podání dospělým zvířatům nebylo možné stanovit hodnoty LD50 kvůli
nedostatečné úmrtnosti.
Při subakutním intravenózním podání dantrolenu v dávkách až 20 mg/kg/den bylo pozorováno snížení
přírůstu tělesné hmotnosti u potkanů (ekvivalentní dávka pro člověka 3,2 mg/kg) a jaterní změny u psů
(ekvivalentní dávka pro člověka 11,1 mg/kg).

Chronická toxicita
Orální podání > 30 mg/kg/den ve studiích chronické toxicity u potkanů, psů a opic (ekvivalentní dávka
u člověka 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg a 9,6 mg/kg) po dobu 12 měsíců vedlo ke snížení celkového růstu
nebo přírůstku tělesné hmotnosti. Byly pozorovány reverzibilní hepatotoxické účinky a možné
obstrukce ledvin.

Mutagenita
V Amesově testu prováděném na bakteriích S. typhymurium vykazoval dantrolen in vitro pozitivní
výsledky, a to i v nepřítomnosti systému aktivujícího játra.

Kancerogenita
Dietní dávka trihemihydrátu sodné soli dantrolenu u potkanů v dávkách až 60 mg/kg/den (ekvivalentní
dávka pro člověka 9,6 mg/kg) po dobu 18 měsíců vedly ke zvýšení benigních jaterních lymfatických
neoplasmů, jaterních lymfangiomů a jaterních angiosarkomů a u samic zvýšení prsních nádorů.
Relevance těchto údajů pro klinické použití dantrolenu není známa.

Reprodukční toxicita
U dospělých samců a samic potkanů nemělo perorální podání dantrolenu až do dávky 45 mg/tělesné
hmotnosti/den (ekvivalentní dávka pro člověka 7,3 mg/kg/den) žádné nepříznivé účinky na plodnost
nebo obecnou reprodukční schopnost. Podávání dantrolenu těhotným králíkům (45 mg/kg/den;
ekvivalentní dávka pro člověka 14,5 mg/kg/den) vedla ke zvýšené tvorbě unilaterálních nebo
bilaterálních nadpočetných žeber u mláďat.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Mannitol, hydroxid sodný.

6.2. Inkompatibility

Rekonstituovaný přípravek DANTROLEN Norgine nesmí být smíchán s žádnými jinými infuzními
roztoky.

6.3. Doba použitelnosti

Originální balení má použitelnost 3 roky.
Naředěný roztok spotřebujte do 6 hodin, uchovávejte při teplotě 15-25 °C. Uchovávejte v původním
obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3

6.5. Druh obalu a obsah balení

12 injekčních lahviček uzavřených silikonizovanou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem
s polypropylenovým flip-off diskem. Každá injekční lahvička je opatřena filtračním zařízením na
jednorázové použití.

36 (3 x 12) injekčních lahviček uzavřených silikonizovanou pryžovou zátkou s hliníkovým uzávěrem
s polypropylenovým flip-off diskem. Každá injekční lahvička je opatřena filtračním zařízením na
jednorázové použití.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přidejte 60 ml vody pro injekci do každé injekční lahvičky přípravku DANTROLEN Norgine a
třepejte, dokud se prášek nerozpustí.

Rekonstituovaný přípravek natáhněte do injekční stříkačky přiloženým filtračním zařízením na
jednorázové použití. Rekonstituovaný roztok lze použít po dobu 6 hodin, ale musí být natažen do
stříkačky přes filtr bezprostředně před použitím. Odstraňte filtrační zařízení z injekční stříkačky před
připojením intravenózní kanyly nebo dávkovací sady.

Použité filtrační zařízení a injekční lahvičku vyhoďte do nádoby určené na ostré předměty.
Použijte nové filtrační zařízení pro každou injekční lahvičku přípravku DANTROLEN Norgine.

Podávejte přípravek DANTROLEN Norgine ihned po natažení do stříkačky přes filtr.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Používejte pouze dodané filtrační zařízení na jedno použití.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Norgine B.V.
Antonio Vivaldistraat 1083HP Amsterdam
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

63/162/86-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

15. 10. 1986 / 16. 12.


10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 11.