ALYMSYS -

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Alymsys 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*.
Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.

*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Bezbarvá až žlutavá nebo světle hnědá opalizující tekutina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Alymsys je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva nebo rekta v kombinaci s chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.

Přípravek Alymsys v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální
růstový faktor
Přípravek Alymsys v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů
a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem
obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání, nemají být léčeni kombinací přípravku
Alymsys s kapecitabinem. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální růstový
faktor
Přípravek Alymsys přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s neresekabilním pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nemalobuněčným
plicním karcinomem jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk.

Přípravek Alymsys v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným
plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru bod 5.1
Přípravek Alymsys v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Přípravek Alymsys v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých
pacientek s pokročilým porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice
Přípravek Alymsys v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud
léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu receptoru VEGF.

Přípravek Alymsys v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než
dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným
inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Přípravek Alymsys v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým
nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých
pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku bod 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Přípravek Alymsys musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
antineoplastických léčiv.

Dávkování

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Doporučená dávka přípravku Alymsys podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo
10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 2 týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podávaná jedenkrát za 3 týdny.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Metastazující karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku Alymsys je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo
15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s
chemoterapeutickým režimem s platinou

Přípravek Alymsys se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných
cyklů, po nichž se podává přípravek Alymsys samotný až do progrese onemocnění.

Doporučená dávka přípravku Alymsys je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

Před zahájením léčby v kombinaci přípravku Alymsys s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.

Doporučená dávka přípravku Alymsys při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti,
podávaná jednou za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem Alymsys při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do
progrese onemocnění.

Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Doporučená dávka přípravku Alymsys je 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jednou za týdny ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba

Přípravek Alymsys se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a
následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem Alymsys do progrese onemocnění nebo
maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve.

Doporučená dávka přípravku Alymsys je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za
týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu:

Přípravek Alymsys se podává buď v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech,
nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v 6 až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání
přípravku Alymsys samotného až do progrese nemoci. Doporučená dávka přípravku Alymsys je
15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině:

Přípravek Alymsys se podává v kombinaci s jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan
10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při
podání přípravku Alymsys v kombinaci s topotekanem doporučená dávka přípravku Alymsys 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese onemocnění nebo
nepřijatelné toxicity
Karcinom děložního čípku

Přípravek Alymsys se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a
cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.

Doporučená dávka přípravku Alymsys je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za
týdny ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost přípravku Alymsys nebyly u pacientů s poruchou ledvin zkoumány bod 5.2
Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Alymsys nebyly u pacientů s poruchou jater zkoumány

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné
údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a
ledvin.

Způsob podání

Přípravek Alymsys je určen k intravenóznímu podání. První dávka přípravku má být podána během
90 minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být
podána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podaná během 60 minut, všechny následující
infuze mohou být podány během 30 minut.

Nemá se podávat jako bolus v intravenózní injekci nebo bolusovou injekcí.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
Alymsys nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• Těhotenství

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální
U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku bevacizumabem. Všechny pacientky s GI perforací měly
předchozí radiaci. U pacientů, u kterých se vyskytne gastrointestinální perforace, je nutné léčbu
přípravkem Alymsys ukončit.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly
předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým
faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle
Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle. U pacientů s
tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle Obecných terminologických kritérií
nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events“ léčbu přípravkem Alymsys. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů s jinými píštělemi jsou k
dispozici jen omezené informace.

V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu je nutno zvážit ukončení léčby
přípravkem Alymsys.

Komplikace při hojení ran
Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než
po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba má být přerušena v případě podstoupení
elektivní operace.

U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem Alymsys a zahájena vhodná terapie.

Hypertenze
U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z
klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem Alymsys adekvátně korigována.
Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou
hypertenzí na začátku léčby.

Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku Alymsys má být trvale
ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní
léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění
nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení diagnózy syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně
pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se
doporučuje ukončení terapie přípravkem Alymsys a léčba specifických příznaků včetně kontroly
hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s předchozím
výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie
Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Existují důkazy naznačující, že proteinurie všech stupňů s dávkou. Před zahájením a během léčby přípravkem Alymsys se u pacientů trpících proteinurií se
doporučuje provedení rozboru moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 byla pozorována až u 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne
nefrotický syndrom
Arteriální tromboembolie
V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu u pacientů,
kterým byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni
pouze chemoterapií.

Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem Alymsys zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
přípravkem Alymsys ukončit.

Žilní tromboembolie
Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.

Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z
důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko
vzniku žilních tromboembolických příhod.

U pacientů s život ohrožujícím embolizace tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení

U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem vyskytne krvácení 3.
nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v CNS byli rutinně vyloučeni z klinických studií s bevacizumabem
na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a příznaků. Riziko krvácení do CNS u
takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v randomizovaných klinických hodnoceních
přípravkem Alymsys má být v případech nitrolebního krvácení přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli vyloučeni z klinických studií. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Alymsys
objevila venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího CTCAE v.3
Plicní krvácení/hemoptýza

Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem léčení bevacizumabem mohou být v riziku
závažného a v některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným
plicním krvácením/hemoptýzou
Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením podávání přípravku Alymsys toto riziko pečlivě zvážit.

Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhání. Nálezy
se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé
srdeční selhání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě pacientů s klinicky
významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění věnčitých tepen
nebo městnavé srdeční selhání, přípravkem Alymsys.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a
byla dříve léčena antracykliny či radioterapií na levou polovinu hrudníku, nebo měla další rizikové
faktory vzniku městnavého srdečního selhání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konsistentní s
výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně
léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce
U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu nebo metastazujícího karcinomu
prsu kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a
topotekanem u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena přiměřená léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti
U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena intravenózními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání přípravku Alymsys a
intravenózních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.

Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické výkony. Před zahájením léčby přípravkem
Alymsys má být zváženo stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří
dříve byli nebo jsou léčeni intravenózními bisfosfonáty, pokud možno nemají být prováděny
invazivní stomatologické výkony.

Podání do sklivce

Léková forma přípravku Alymsys není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka

Po použití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v
pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo
do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po
injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky.

Selhání vaječníků/fertility

Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu

Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyfarmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a sunitinib-malátu

Ve dvou klinických hodnoceních u metastatického karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a
trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany
Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
ní nemalobuněčný plicní karcinom nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.

Radioterapie

Bezpečnost a účinnost radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyly stanoveny.

Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k
léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese a/nebo
celkového přežití a se zvýšenou toxicitou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám. Studie
reprodukční toxicity včetně malformací na zvířatech jsou nedostatečné imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že bevacizumab inhibuje angiogenezi u
plodu, a proto existuje podezření, že při podávání v průběhu těhotenství by mohl způsobit závažné
vrozené vady. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem samotným nebo v
kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy fetálních abnormalit

Kojení

Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mateřského mléka. Jelikož se mateřské
imunoglobuliny G vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence bod

5.3po podání poslední dávky bevacizumabu.

Fertilita

Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve
skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se
funkce vaječníků u většiny pacientek upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu
není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost
reagovat, je třeba jim doporučit, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než 5 pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab

především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
plicním karcinomem. • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií z hlediska frekvence jejich
výskytu: velmi časté 1/10 000 až < 1/1 000
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle frekvence výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno,
že mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:
• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3–5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí příhody stupně 3–5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických studií. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty postmarketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích při postmarketingovém použití jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii frekvence dle nejvyššího výskytu v
kterékoli indikaci.

V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumab v
kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy
orgánových
systémů 
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Frekvence není
známo
Infekce a
infestace
Sepse, Abscesb,d,
Celulitida, Infekce,
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitidaa

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
Leukopenie,
Neutropenieb,
Trombocytopenie
Anemie, Lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
Reakce na infuzia,b,d
Anafylaktick
ý šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie,
Hypomagnesemie
,Hyponatremie
Dehydratace
Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb,
Dysartrie, Bolest
hlavy, Dysgeuzie
Cévní mozková
příhoda, Synkopa,
Somnolence
Syndrom
zadní
reverzibilní
encefalopatie
a,b,d
Hypertenzní
encefalopatie
a

Poruchy oka Poruchy oka
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Městnavé srdeční
Cévní poruchy Hypertenzeb,d,
Tromboembolie
Tromboembolie
Krváceníb,d, Hluboká
žilní trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatiea,b
, Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
Rinitida,
Epistaxe, Kašel
Plicní
krvácení/hemoptýzab,d
, Plicní embolie,
Hypoxie, Dysfoniea
Plicní hypertenzea,
Perforace nosní
přepážkya
Gastrointestináln
í poruchy
Rektální krvácení,
Stomatitida,
Zácpa, Průjem,
Nauzea, Zvracení,
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforaceb,d,
Intestinální perforace,
Ileus, Obstrukce
střev, Rekto-vaginální
píštěld,e,
Gastrointestinální
porucha, Proktalgie
Gastrointestinální
vředa
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníku愬Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ranb,d,
Exfoliativní
dermatitida,
Suchost kůže,
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně 
Bolest kloubů,
Bolest svalů
Píštěle戬搀čelistia,b Non-
mandibulární
osteonekrózaa,f
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinurieb,d
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Ovariální
selháníb,c,d
Pánevní bolest
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Třídy
orgánových
systémů 
Velmi častéčasté
Vzácné Velmi
vzácné
Frekvence není
známo
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie, Únava,
Pyrexie, Bolest,
Zánět sliznic 
䰀Vyšetření Pokles tělesné
桭潴 
Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3–5 nežádoucích účinků,
byla hlášena nejvyšší frekvence výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé
trvání léčby.

aBližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
bPojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA stejnou základní patofyziologii příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkycDle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
dBližší informace naleznete níže v bodě „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
eRekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
fPozorováno pouze u pediatrické populace.

Tabulka 2: Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle frekvence výskytu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Frekvence není
známo
Infekce a
infestace
Sepse, Celulitida,
Abscesa,b, Infekce,
Infekční onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitidac
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie,
Leukopenie,
Neutropeniea,
Trombocytopenie
Anemie, Lymfopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita,
Reakce na infuzia,b,c
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace,
Hyponatremie

Poruchy
nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatiea
Cévní mozková
příhoda, Synkopa,
Somnolence, Bolest
hlavy
Syndrom zadní
reverzibilní
encefalopatiea,b,c,
Hypertensní
encefalopatiec
Srdeční poruchy Městnavé srdeční
Cévní poruchy Hypertenzea,b Arteriální
tromboemboliea,b,
Krvácenía,b,
Tromboembolie
žilní trombóza
Renální trombotická
mikroangiopatieb,c,
Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/hemoptýzaa,b,
Plicní embolie,
Epistaxe, Dyspnoe,
Hypoxie
Plicní hypertenzec,
Perforace nosní
přepážkyc
Gastrointestinální
poruchy
Průjem, Nauzea,
Zvracení, Bolest
břicha
Intestinální perforace,
Ileus, Obstrukce střev,
Rekto-vaginální
píštělc,d,
Gastrointestinální
porucha, Stomatitida,
Proktalgie
Gastrointestinální
perforacea,b,
Gastrointestinální
vředc, Rektální
krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku戬Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s hojením
rana,b, Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně 
Píštěla,b, Myalgie,
Artralgie, Svalová
slabost, Bolest zad
Osteonekróza
čelistia,c
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinuriea,b
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální selhánía,b
Vrozené,
familiární a
genetické vady
Fetální abnormalitya,c
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie, Únava Bolest, Letargie, Zánět
sliznic


V tabulce 2 jsou dle frekvence výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány
jako nežádoucí příhody stupně 3–5 dle NCI-CTCAE s frekvencí alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni
klinických studií.
V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako
klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích,
ale účinky stupně 3–5 nesplnily hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni. Do tabulky 2 jsou
také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při postmarketingovém
použití, a proto frekvence ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky
jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Frekvence není známo“.
bPojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo preferovaný
pojem MedDRA stejnou základní patofyziologii příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další arteriální tromboembolické nežádoucí účinkybBližší informace naleznete níže v části „Další informace o vybraných závažných nežádoucích účincích“.
cDalší bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
dRekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního
Bevacizumab je spojován se závažnými případy gastrointestinální perforace.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u
pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem, až u 1,3 % pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo
pacientek s karcinomem vaječníků a až u 2,7 % s metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět, způsobený buď
žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích bevacizumabu byly hlášeny gastrointestinální píštěle až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u pacientů s
jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Frekvence GI-
vaginální píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí
v oblasti dříve provedené radiace rekurence v oblasti předchozí radiace samotnou chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální
píštěle, mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí, včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku nebylo v klinických studiích
pozorováno zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří
podstoupili větší chirurgický výkon v intervalu 28 – 60 dní před zahájením léčby bevacizumabem.
Pokud byl pacient léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence
pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se
pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s
hojením ran stupně 3–5 bevacizumabem ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3–5 v.3
Hypertenze
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem v
kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou
zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu,
společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické projevy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy syndromu zadní reverzibilní
encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické
rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během několika dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli
určité neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z osmi
případů nebyly radiologicky potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k
nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1 CTCAE v.3přípravkem Alymsys se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k pozastavení podávání bevacizumabu až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3–5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 %
pacientek léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním
Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem. Mezi možné rizikové faktory patří histologický
nález dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí
radioterapie, léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v
nádoru před léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky
významná korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk.
Pacienti s nemalobuněčným plicním karcinomem s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo
se smíšeným typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze
III vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem s vyloučením predominantní dlaždicové
histologie byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus
chemoterapií ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky
stupně 3–5 byly pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve
srovnání s < 1 % při samotné chemoterapii krvácení/hemoptýza se může objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení
končily fatálně.

U pacientů s nádory tlustého střeva a konečníku bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně
krvácení z konečníku a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s
nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v
jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených
bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v
ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie:

U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi pozorována zvýšená incidence
arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně cerebrovaskulárních příhod, infarktů
myokardu, přechodných ischemických záchvatů a dalších arteriálních tromboembolických
nežádoucích účinků.

V klinických studiích celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v
ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s
chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s
0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických záchvatůchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,% pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím karcinomem tlustého střeva a konečníku, kteří
nebyli kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky
pozorovány u 11 %
Žilní tromboembolie:

Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích byla podobná u
pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty léčenými v
kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky zahrnují
hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3–5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,9 % v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s
bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Ve většině klinických hodnocení bevacizumabu byli pacienti s preexistujícím městnavým srdečním
selháním NYHA riziku městnavého srdečního selhání u této populace.

Předchozí expozice antracyklinům a/nebo ozáření hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním
velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší
než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenosti
V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s
chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá 5 % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou bevacizumabem může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a přítomnost
bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4CTCAE v.3srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu bílých krvinek, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě přípravkem Alymsys věk pacienta > 65 let
spojen se zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod,
přechodných ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší
frekvencí při léčbě bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly:
leukopenie a trombocytopenie stupně 3–4 nauzea, bolest hlavy a únava byla incidence hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší
věkové skupiny platině byly také hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a
hypertenze a jejich výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT+BV u pacientů ve věku 65 let
léčených bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhání a
krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyly stanoveny.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě metastazujícího sarkomu
měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí
léčených bevacizumabem srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Přípravek Alymsys není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se
uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy non-
mandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti:

Tabulka 3: Nežádoucí účinky v postmarketingovém použití.

Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při hojení
rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle 扯搀Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly horka/zrudnutí/vyrážka,
hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost
a nauzea/zvracení infuziAnafylaktický šok Poruchy nervového
systému
Hypertenzní encefalopatie bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální vřed Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace žlučníku Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy
čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky osteonekrózy čelisti,
zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo anamnézou
stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní stomatologické
výkony 8non-mandibulární osteonekrózy Vrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se známými
embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány případy fetálních
abnormalit * Pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty léčiv s protilátkami ATC kód: L01FG
Přípravek Alymsys je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky:
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein nazývaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u
nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky při léčbě metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku se zkoumaly ve třech
randomizovaných aktivně kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie
založené na podávání fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými
režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první linii
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou za 3 týdny v kombinaci
s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem
podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou 4• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny v kombinaci s
leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s
intravenózní oxaliplatinou • ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný každé 2 týdny nebo
bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci
sfluorpyrimidinem/irinotekanem nebo fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí
nemoci po léčbě bevacizumabem v první linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou
bylo zvoleno v závislosti na použití oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za přijatelnou.
Léčba pokračovala až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk zúčastněných pacientů byl
59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 % pacientů 0, u 43 % hodnota
a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii a 28,4 % předchozí
chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo
statisticky významné prodloužení celkové doby přežití, doby přežití bez progrese a celkové četnosti
odpovědí specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění
běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených
orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
4.

Tabulka 4: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g

AVF2107g
Rameno 1 IFL + placebo Rameno 2 IFL + bevacizumaba
Počet pacientůCelkové přežití 
Medián ᄂⰲPoměr rizik⠀瀠㴀‰Ⰰ〰〰㐀Doba přežití bez progrese 
Medián Poměr rizik⠀瀠Celková četnost odpovědí 
Četnost  
U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene 3 ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese
onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g

Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby první linie
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a konečníku u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k
léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do ramene užívající
kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacientů v druhém rameni užívali kombinaci 5-FU/FA +
bevacizumab mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, významně delší období přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g

Jednalo se o randomizovanou otevřenou klinickou studii fáze II, s účinnou léčbou jako kontrolou,
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/LV jako léčbu první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů
podstoupilo předchozí chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo
randomizováno do skupin užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab
bevacizumab Primárními cílovými parametry studie byly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez
progrese onemocnění. Přidání 5 mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za
následek vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu, delší dobu přežití bez progrese onemocnění a
trend k prodloužení období přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA Tyto výsledky týkající se účinnosti odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení
AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a
AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
FU/FA
5-FU/FA
+ bevacizumaba
5-FU/FA
+ bevacizumabb
5-FU/FA
+ placebo
5-FU/FA
+ bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián interval
spolehlivosti
10,16,13,63–19,Poměr rizikDoba přežití bez progrese 
Medián Poměr rizikCelková četnost odpovědí 
Četnost ⠀瀀㜬　阀
㌳ⰵ 
Trvání odpovědí na léčbu 
Medián 㔬㔀阀乒NR = nebylo dosaženo

NO
Jednalo se o dvojitě zaslepené bevacizumab v dávce 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabdvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6: Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 střeva a konečníku
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-+
bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 hod. Oxaliplatina den Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 hod. Leukovorin den 1 a 5-fluorouracil 400 mg/m2 i.v. bonus,
600 mg/m2 i.v. 22 hod.
fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí den
a Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před FOLFOX塅䰀佘 
塅䰀佘‫ 
伀砀dvakrát denně
Kapecitabin perorálně dvakrát denně
po dobu dvou týdnů týden bez léčbyPlacebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30–90 min 'HQ5-
Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické
hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a
prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než
chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána non-inferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití u
hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.

• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných pacientů
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem 7
Tabulka 7: Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cílový parametr XELOX + placebo
FOLFOX-4 nebo XELOX
+ bevacizumab
hodnota
p
Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez
progrese**
8,0 9,4 0,Poměr rizik interval spolehlivosti0,83 Sekundární cílové parametry
Střední doba přežití bez
progrese 㜬Poměr rizik 〬㘳Celková četnost odpovědí
⠀lékaři㐹ⰲ..Střední doba celkového
přežití* 
Poměr rizik 〬㠹
〬㜶阀ㄬ〳Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007.
**Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006.
ave vztahu ke kontrolnímu rameni.

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89, 97,5%
interval spolehlivosti [0,73; 1,08], p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5% interval spolehlivosti [0,63; 0,94], p =
0,0026.

Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5% interval spolehlivosti
[0,75; 1,16], p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5% interval spolehlivosti [0,68; 1,04], p = 0,0698.

ECOG E
Toto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo bevacizumab
10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí
fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou léčených pacientů s chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba
od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž
statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí

Tabulka 8: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Počet pacientůCelkové přežití 
䵥搀Poměr rizik⠀瀠㴀‰Ⰰ〰ᄁDoba přežití bez progrese 
Medián Poměr rizik⠀瀠Četnost objektivních odpovědí 
Četnost 
Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabem v monoterapii horší při porovnání s ramenem
FOLFOX-4.

ML
Toto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie
s fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z
jakýchkoli příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie
s fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML Režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/
irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
Režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/
irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou
+ bevacizumaba
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián interval
spolehlivosti0,81 Doba přežití bez
灲潧 
Medián Poměr rizik 〬㘸
〬㔹阀〬㜸⠀瀠Četnost objektivních
odpovědí  
㐰㘀Četnost 
䈀祬漠odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v
kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá v
indikaci:

• Studie E2100  Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 0,0001, 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516• Studie AVF3694g  Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 95% interval spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG E
Otevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s
lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenbyla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se
účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž
nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již dříve
léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit chemoterapii předčasně, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese
onemocnění. Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním
cílovým parametrem tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese definovaná na základě vyhodnocení progrese onemocnění zkoušejícími lékaři. Kromě toho bylo
provedeno rovněž nezávislé zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou
uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E2100:

Doba přežití bez progrese 
⠀Střední doba přežití bez
progrese 㔬Poměr rizik 楮瑥〬㐲㄀ 
⠀〬㌴〬㐸⠀〬Četnost odpovědí ⠀─odpovědí 
⨀ 
Celkové přežití 
⠀Střední doba celkového přežití
Poměr rizik 〬㠶⠀〬㜲 
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g

Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
úmrtí. Po zdokumentované progresi onemocnění mohli být pacienti, kteří vstoupili do volitelné
nezaslepené fáze studie, léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby
druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro: 1bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři. Navíc
byl primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a
četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou předloženy i výsledky z exploratorní analýzy celkového přežití,
které zahrnují dalších 7 měsíců kontrolního sledování studie dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v
rameni kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11: Data o účinnosti ve studii AVF3694g: – Kapecitabina a bevacizumab/Placebo + bevacizumab/Pl
Doba přežití bez progreselékaři 
一敺⬀䭡瀀⬀⠀Střední doba přežití bez progrese
㔬Poměr rizik proti rameni s placebem
⠀〬㘹
〬㔶㬀‰ⰸ㐩Četnost odpovědí ⠀% pacientek s objektivní odpovědíCelkové přežitíPoměr rizik 〬㠸
〬㘹㬀bStratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla protokolem
nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k datu
posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto analýz
byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný plicní karcinom

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu v kombinaci s
chemoterapeutickým režimem s platinou.

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem jiného typu než z dlaždicových
buněk, byly sledovány v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599,
kdy byl podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití.
Klinické hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka
15 mg/kg podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

E
E4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6, oba léky v i.v. infuzi maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi podané
vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina +
paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni
bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé
týdny až do progrese. Do těchto dvou ramen bylo randomizováno 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7–12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumab.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
Rameno Karboplatina/Paklitaxel
Rameno Karboplatina/Paklitaxel + bevacizumab
15 mg/kg každé 3 týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95% interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Četnost
V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na délku celkového přežití méně vyjádřen ve skupině
pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BO
BO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického
hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v
intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1. den každého třítýdenního cyklu. Po
dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za 3 týdny až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % kvalifikujících se pacientů pokračovalo v cyklu 7, ve kterém jim byl podáván samotný bevacizumab.
Vysoký podíl pacientů protinádorovou léčbu, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
Cisplatina/Gemcitabin
+ placebo
Cisplatina/Gemcitabin
+ bevacizumabum
7,5 mg/kg každé týdny
Cisplatina/Gemcitabin
+ bevacizumabum
15 mg/kg každé týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez
progrese

Medián 6,Poměr rizik 0,[0,62; 0,91]
0,[0,68; 0,98]
Celková četnost
odpovědía
20,1 % 34,1 %
30,4 %
apacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie

Celkové přežití 
Medián ⠀瀠㴀‰Ⰰ㐲〳ᆪⰴ 
⠀瀠㴀‰Ⰰ㜶ᆪPoměr rizik嬀〬㜸㬀ㄬ〳 
嬀〬㠶Ⱐㄬ 
První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

JO
Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k
vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s
nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly
onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]perorálněnevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky
druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Výsledky účinnosti studie JO
erlotinib
n = 77#
erlotinib + bevacizumab
n = 75#
Doba přežití bez progrese^

Medián 9,7 16,Poměr rizik spolehlivosti0,54 hodnota p 0,Celková četnost odpovědí
Četnost hodnota p 0,Celkové přežití* Medián 47,4 47,Poměr rizik spolehlivosti0,81 hodnota p 0,#Randomizováno bylo celkem 154 pacientů randomizovaných pacientů však ze studie odstoupili ještě předtím, než jim byla podána hodnocená léčba.
^Zaslepené nezávislé hodnocení *Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy zemřelo
přibližně 59 % pacientů.
CI = interval spolehlivosti; HR = poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U
pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg
byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do
progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne
ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikováni dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s
ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílovým parametrem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární
cíle zahrnovaly přežití bez progrese. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití
bez progrese a četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým
radiologickým přezkoumáním. Zlepšení primárního cílového parametru celkového přežití o 2 měsíce
bylo nicméně nevýznamné 55 % v rameni bevacizumab/IFNprotinádorových léků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO
BOPlacebo+ IFNa BVb+ IFNa
Počet pacientůDoba přežití bez progreseMedián Poměr rizik 〬㔲㬀‰Ⰰ㜵 
⠀瀠Četnost objektivních odpovědí onemocněním 
一Četnost odpovědíbBevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny

Celkové přežitíMedián Poměr rizik 〬㜶Ⱐㄬ㄰ 
⠀瀠㴀‰Ⰰ㌳ 
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet bílých krvinek, destičky, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k
léčebnému poměru rizik 0,78 22% redukci rizika úmrtí pacientů v rameni s bevacizumabem + IFN-alfa-2a ve srovnání s ramenem s
IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu IFN-alfa-2a hodnocené dle
četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována na 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVF
Randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinib 150 mg denně. Analýza
primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a ramenem
bevacizumab + erlotinib odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k bevacizumabu
nevedlo k prodloužení celkového přežití odpovědi
AVF
Toto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností dávku 10 mg/kg byla 10 %.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v primární léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-
GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientek následovně:

• Rameno CPP: Pět cyklů placeba paklitaxelu • Rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby
• Rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu se 6 cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Výchozí GOG PS byl asi u 50 %
pacientek 0, u 43 % byl GOG PS 1 a u 7 % byl GOG PS 2. Většina pacientek měla epitelový karcinom
vaječníků pobřišnice % v CPB15, 2 % v CPB15+CPP a v CPB15, 86 % v CPB15+optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III se suboptimální
cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v
samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese㄀ 
⠀䍐䈱㔀 
⠀䍐䈱㔀⬀ 
⠀Střední doba přežití bez
progrese ㄰ⰶPoměr rizik ⠹㔀┠
⠀〬㜸㬀〬㜰 
⠀〬㘱㬀‰ⰸ㄀Četnost objektivních odpovědí㔀 
⠀䍐䈱㔀 
⠀䍐䈱㔀⬀ 
⠀─⁰odpovědí 
㘳ⰴCelkové přežití㘀 
⠀䍐䈱㔀 
⠀䍐䈱㔀⬀ 
⠀Střední doba celkového
přežití 㐰ⰶPoměr rizik ㄀dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí2Ve vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
3Jednostranný log-rank test hodnoty p.
4Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
5Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
6Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři
zahájené před progresí0,61-0,83, 1stranný log-rank test hodnota p<0,0001střední dobou přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři progresi dle CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progresestratifikovaný poměr rizik 0,62 hodnota p < 0,000112,0 měsíce v rameni CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v
rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v
tabulce 16.

Tabulka 17: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí⠀䍐䈱㔀 
⠀䍐䈱㔀⬀ 
⠀Střední doba přežití bez
progrese ᄁⰴPoměr rizik ⠀〬㘲㬀〬㘶 
⠀〬Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se ⠀䍐䈱㔀 
⠀䍐䈱㔀⬀ 
⠀Střední doba přežití bez
progrese ㄰ⰱPoměr rizik ⠀〬㜷㬀〬㜸 
⠀〬㘳㬀‰ⰹ㘀刀⠀䍐䈱㔀 
⠀䍐䈱㔀⬀ 
⠀Střední doba přežití bez
progrese 㤬㔀Poměr rizik ⠀〬㜰㬀〬㘴 
⠀〬㐹㬀‰ⰸ㄀Analýza doby přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři dle protokolu GOG dle hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresí2S makroskopickou reziduální nemocí.
33,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707
BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• Rameno CP: Karboplatina • Rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků a karcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
zkoušejícími lékaři za použití RECIST.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v primární léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese 
⠀䌀⠀Střední doba přežití bez progrese
ᆭⰹPoměr rizik 〬㠶⁛〬㜵㬀‰ⰹ㡝 
⠀Četnost objektivních odpovědí㄀ 
⠀䌀⠀Četnost odpovědí⠀Celkové přežití⠀䌀⠀Medián Poměr rizik [95% interval
〬㤹⁛〬㠵㬀⠀㄀Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
2Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři, analýza dat k 30. listopadu 2010.
3Konečná analýza celkového přežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31. března
2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícími lékaři s daty k 28. únoru vykazuje nestratifikovaný poměr rizik 0,79 test hodnoty p = 0,0010v rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19: Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí⠀䌀⠀Střední doba přežití bez progrese
ᄃⰷPoměr ⠀〬㜴Ⱐㄬ〷Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se suboptimální cytoredukcí⠀䌀⠀Střední doba přežití bez progrese
㄰ⰱPoměr rizik ⠀〬㔲Ⱐ〬㠷Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV 
⠀䌀⠀Střední doba přežití bez progrese
㄰ⰱPoměr rizik ⠀〬㔵㬀㄀Doba přežití bez progrese hodnocená zkoušejícími lékaři, analýza dat k 30. listopadu 2010.
2S makroskopickou reziduální nemocí nebo bez ní.
35,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
4Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k
platině.

AVF4095g

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud nebyly
léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek
přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného
až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu
> 6 měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z
ramen:
• Karboplatina nepřijatelné toxicity
• Karboplatina
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené
zkoušejícími lékaři za použití modifikovaného RECIST 1.0. Další cílové parametry zahrnovaly
objektivní odpověď, trvání odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé
hodnocení primárního cílového parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii AVF
Doba přežití bez progrese 
歡⠀䈀敶慣歡⠀歡⠀歡⠀Bez cenzury při léčbě
mimo protokol

Střední doba
přežití bez
progrese 8,4 12,4 8,6 12,3RP
Uinterval
spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
hodnota p <0,0001 <0,S cenzurou při léčbě
mimo protokol

Střední doba
přežití bez
progrese 8,4 12,4 8,6 12,3RP
Uinterval
spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
hodnota p <0,0001 <0,Četnost objektivních odpovědí 
歡⠀歡⠀歡⠀⠀─⁰慣潢odpovědí 
㔷ⰴ..Celkové přežití 
⠀⠀Střední doba
celkového přežití
32,9 33,3RP
Uinterval
spolehlivosti0,952 [0,771; 1,176]
hodnota p 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21: Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení zkoušejícími lékaři
Doba od poslední léčby platinou do
rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
6–12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik spolehlivosti0,41 > 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik spolehlivosti0,55
GOG-
Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:
• Karboplatina • Rameno KPB: Karboplatina každé 3 týdny
Většina pacientek v rameni KP věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech 0,9 % pacientek v rameni KP a u 1,2 % pacientek v rameni KPB.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění 22.

Tabulka 22: Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití ⠀䍐䈀 
⠀Střední doba celkového přežití Poměr rizik Poměr rizik formulář〬灡⠀䍐䈀 
⠀Střední doba přežití bez progrese Poměr rizik ㄀Konečná analýza
2Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST RECIST guideline aPoměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle délky
intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s cytoredukcíbStratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a
sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s
chemoterapií progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MO
Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u
pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii
Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-5 každé týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze1 mg/min pouze v
den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivo podáno jako 1hodinová infuze.

CHT+BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé týdny topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s
progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIC nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti CHT+ BV: 61,2 %29,8 % a 9,0 % v rameni CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 % pacientek a téměř
všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku pacientek bylo ve věku >75 let. Četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku byla 8,8 % v
rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV doba do ukončení léčby byla 5,2 měsíce v rameni CHT + BV ve srovnání s 2,4 měsíce v rameni CHT.
U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,8 % v rameni
CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese interval spolehlivosti: 0,35–0,62spolehlivosti: 0,31-0,67
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
23.

Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr
Doba přežití bez progrese* 
CHT
CHT+ BV
Medián Poměr rizik 
⠀Četnost objektivní odpovědi** 
⠀䍈吀⬀⁂⠀─⁰odpovědíCelkové přežití ⠀䍈吀⬀⁂⠀Střední doba celkového
přežití Poměr rizik 
⠀Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
**Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
***Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 % zařazených
pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24: Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

CHT CHT+ BV
Paklitaxel n = Střední doba přežití bez progrese Poměr rizik Střední doba celkového přežití Poměr rizik Topotekan n = Střední doba přežití bez progrese Poměr rizik Střední doba celkového přežití Poměr rizik PLD n = Střední doba přežití bez progrese Poměr rizik Střední doba celkového přežití Poměr rizik
Karcinom děložního čípku

GOG-
Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byly hodnoceny v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2intravenózně
v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Střední věk byl 46,0 let rozmezí: 22-85chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % u pacientek ve skupině a chemoterapií + bevacizumabem
bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabskupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné
analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 studii
Tabulka 25: Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Primární cílový parametr
Celkové přežití 阀Střední doba Poměr rizik [95% interval
〬㜴⁛〬㔸㬀⠀Celkové přežití 阀Střední doba Poměr rizik [95% interval
〬㜶⁛〬㘲㬀‰ⰹ㑝 
⡰Přežití bez progrese 阀Střední přežití bez progrese Poměr rizik [95% interval
〬㘶⁛〬㔴㬀‰ⰸᅯ 
⠀瀠Nejlepší celková odpověď 阀Pacienti s odpovědí odpovědí㜶
㌳ⰸ95% interval spolehlivosti pro četnost
odpovědí嬀Rozdíl četností odpovědíčetnosti odpovědí㐀 
嬀㄀odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie
395% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody
4Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody
5Log-rank test 6Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
7Následná analýza provedena k 7. březnu 8hodnota p pouze pro popisný účel

Tabulka 26: Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické
studii

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití –
primární analýzaPoměr rizik interval spolehlivosti&HONRYpnásledná analýzaPoměr rizik interval spolehlivostibevacizumab vs. bez
bevacizumabu
cisplatina +
paklitaxel
0,72 〬㜵⠀ᄃⰵ⁶měsíce; p = 0,0584灡歬〬㜶
〬㔵㬀⠀ᄂⰹ⁶měsíce; p = 0,1061〬⠀ᆭⰲ⁶měsíce; p = 0,1342捩獰⠀ᄂⰹ⁶měsíce; p = 0,4146ㄬ⠀ᆭⰲ⁶měsíce; p = 0,3769ㄬᆪ
〬⠀měsíce; p = 0,4825ㄬ十
〬㠰㬀⠀ᄁⰰ⁶měsíce; p = 〬㘲㘀㜩 
㄀Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu
2Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a
konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálních buněkděložního čípku a dělohy.

Gliom vysokého stupně malignity

Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

• V jednoramenné studii vysokého stupně mimo pons astrocytomem [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]bevacizumabem CPT-11 nebo úplnézahrnovaly arteriální hypertenzi a únavu a rovněž ischemii CNS s akutním neurologickým
deficitem.

• V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení s relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně stupněm IIINebylo dosaženo žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi MacDonalda
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání

V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-
rhabdomyosarkomu absolvovaly děti standardní léčbu které následovala udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidemprimární analýzy primární cílový parametr přežití bez příhod hodnocení neprokázal statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik = 0,93 hodnocení byl rozdíl v poměru celkové odpovědi 18 % oběma léčebnými rameny u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli
potvrzenou odpověď před podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů spolehlivosti: 25,2 %; 47,9 %spolehlivosti: 40,9 %; 66,6 %celkového přežití neprokázala u této populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání
bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných dětských pacientů rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání pediatrickém podání
Incidence nežádoucích příhod včetně nežádoucích příhod stupně ≥3 a závažných nežádoucích příhod
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí příhody vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato

pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických studiích byl bevacizumab podáván ve
formě i.v. infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze
během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg.

Distribuce

Charakteristická hodnota centrálního objemu rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace

Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém i.v. podání 125I-bevacizumabu
ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která
neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy
především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk
a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k
ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace

Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění.
Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru
a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se
středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení ke zjištění farmakokinetiky bevacizumabu u pacientů s
poruchou ledvin, protože ledviny nemají zásadní význam pro metabolismus nebo exkreci
bevacizumabu.

Porucha funkce jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení ke zjištění farmakokinetiky bevacizumabu u pacientů s
poruchou jater, protože játra nemají zásadní význam pro metabolismus nebo exkreci bevacizumabu.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem bevacizumabu jsou u dětí
srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou hmotnost se trend expozice
snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti nebyla zjištěna souvislost
mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při
průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u lidí. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších, než
je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.

Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické pokusy na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na
fertilitu. Může být však očekáván nepříznivý účinek na fertilitu u žen, protože studie u zvířat
zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a
pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek
menstruačních cyklů.

U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek
byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným
koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku
na trh jsou uvedeny v bodě

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a v bodě

4.8 Nežádoucí účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát trehalózy
Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Hydrogenfosforečnan sodný
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5%
roztokem glukózy.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky:

36 měsíců

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikální stabilita přípravku rozředěného v roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml teplotách nepřesahujících 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud
ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v injekční lahvičce 100 mg bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekční lahvičce 400 mg bevacizumabu.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, musí přípravek Alymsys připravovat zdravotničtí
pracovníci za použití antiseptické techniky. K přípravě přípravku Alymsys má být použita sterilní
jehla a injekční stříkačka.

Má být odebráno potřebné množství bevacizumabu a rozředěno v roztoku chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml bevacizumabu se má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku
Alymsys se ve většině případů může rozředit 0,9% roztokem chloridu sodného celkový objem 100 ml.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Alymsys a vaky nebo infuzními sety z
polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Lék k parenterálnímu použití má být ještě před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu
pevných částic a změny barvy.

Přípravek Alymsys je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační
přísady. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Španělsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1509/001 – 100 mg/4 ml
EU/1/20/1509/002 – 400 mg/16 ml


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. března
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky

GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Španělsko

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Španělsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Alymsys 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát trehalózy, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný,
polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 4 ml
100 mg/4 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Alymsys 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v. po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml


6. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Alymsys 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát trehalózy, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný,
polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička o objemu 16 ml
400 mg/16 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Španělsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Alymsys 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v. po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

400 mg/16 ml


6. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Alymsys 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
− Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
− Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
− Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1. Co je přípravek Alymsys a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Alymsys používat
3. Jak se přípravek Alymsys používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Alymsys uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Alymsys a k čemu se používá


Přípravek Alymsys obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální
protilátka proti infekci a nádorůmendoteliální růstový faktor a lymfatických cév v těle. Bílkovina VEGF způsobuje růst krevních cév v nádorech, a tyto krevní cévy
dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF, zastaví se růst
nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.

Přípravek Alymsys je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek Alymsys bude podáván s chemoterapií
obsahující fluorpyrimidinový lék.

Přípravek Alymsys se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu. U pacientek s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým
léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.

Přípravek Alymsys se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem. Přípravek Alymsys bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem
obsahujícím platinu.

Přípravek Alymsys se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného
receptor epidermálního růstového faktoru erlotinibem.

Přípravek Alymsys se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledviny.
Při léčbě pacientů s karcinomem ledviny je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.

Přípravek Alymsys se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od
doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Alymsys
podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek Alymsys
podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Přípravek Alymsys se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního nebo
metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek Alymsys má být podán v kombinaci s
paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou, s
paklitaxelem a topotekanem.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Alymsys používat

Nepoužívejte přípravek Alymsys:
• jestliže jste alergický• jestliže jste alergickýrekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• jestliže jste těhotná.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Alymsys se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

• Přípravek Alymsys může zvyšovat riziko proděravění střevní stěny. Jestliže trpíte zánětlivým
břišním onemocněním způsobený chemoterapií
• Přípravek Alymsys může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo
cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi
střeva.

• Přípravek Alymsys může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po
operaci. Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon, jestliže jste podstoupilposledních 28 dnů chirurgický výkon a máte po něm stále nezhojenou ránu, nemáte tento
přípravek používat.

• Přípravek Alymsys může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží
uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly
problémy při hojení rány.

• Přípravek Alymsys může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký
krevní tlak, který není upraven léky na vysoký krevní tlak, poraďte se se svým lékařem. Je
důležité se před zahájením léčby přípravkem Alymsys přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod
kontrolou.

• Pokud máte nebo jste mělstěně cévy.

• Přípravek Alymsys zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní
tlak.

• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách více než 65 let, máte diabetes sraženiny. Informujte svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit srdeční
záchvat a cévní mozkovou příhodu.

• Přípravek Alymsys může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách krevních cév
• Přípravek Alymsys může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím,
svého lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z
jakéhokoli důvodu léky na ředění krve.

• Přípravek Alymsys může způsobit krvácení v mozku nebo v okolních tkáních. Informujete,
prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.

• Je možné, že přípravek Alymsys může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo
vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval
• Přípravek Alymsys může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl lékař
informován, že jste někdy užívalchemoterapie užívaný při léčbě některých nádorůhrudníku nebo máte onemocnění srdce.

• Přípravek Alymsys může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů jsou důležité v boji proti bakteriím
• Je možné, že přípravek Alymsys může vést k přecitlivělosti a/nebo reakci na infuzi zdravotní sestru, pokud jste již dříve mělslabosti
• Při léčbě přípravkem Alymsys byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný
syndrom zadní reverzibilní encefalopatie jste zmatenýtlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.

• Odumírání kostní tkáně mladších 18 let léčených přípravkem Alymsys. Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření
nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti, nebo Vám vypadl zub, to vše
mohou být známky a příznaky poškození kosti v čelisti kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře a zubního lékaře.

Poraďte se prosím se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů
zaznamenalPřed zahájením léčby přípravkem Alymsys nebo v jejím průběhu:
• ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělzubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti,
nebo Vám vypadl zub.
• pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický výkon v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenbyl
Před zahájením léčby přípravkem Alymsys Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.

Přípravek Alymsys byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního
oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití tímto
způsobem. Pokud je přípravek Alymsys injekčně podán přímo do oka vyskytnout následující nežádoucí účinky:
• infekce nebo záněty oční bulvy,
• zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli • záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí ke ztrátě části zraku,
• zvýšený nitrooční tlak,
• krvácení do oka.

Děti a dospívající
Použití přípravku Alymsys u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny
pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.

Další léčivé přípravky a přípravek Alymsys
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v
nedávné době užíval
Kombinace přípravku Alymsys s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát nádorů ledvin a zažívacího traktulékařem, aby bylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.

Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazující karcinom prsu. Kombinace přípravku Alymsys s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.

Informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.

Těhotenství, kojení a plodnost
Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek Alymsys může poškodit Vaše nenarozené
dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí používat vhodnou
antikoncepci během léčby přípravkem Alymsys, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání
poslední dávky přípravku Alymsys.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku Alymsys nesmíte kojit své dítě,
neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte.

Přípravek Alymsys může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře.

Ženy před přechodem nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Nebylo prokázáno, že by přípravek Alymsys snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy ospalosti a bezvědomí při používání přípravku Alymsys. Pokud se u Vás
vyskytnou příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani
neobsluhujte stroje, dokud příznaky nevymizí.

Přípravek Alymsys obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Alymsys používá

Dávkování a četnost podání
Potřebné dávky přípravku Alymsys závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění,
které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram
tělesné hmotnosti. Lékař Vám předepíše dávky přípravku Alymsys, které budou pro Vás vhodné.
Přípravek Alymsys Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou
podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; tento přípravek máte používat tak dlouho,
dokud přípravek Alymsys brání dalšímu růstu nádoru. Lékař Vás bude o postupu léčby informovat.

Způsob a cesta podání
Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek Alymsys je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na
dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku Alymsys před
použitím zředěn roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento zředěný
roztok přípravku Alymsys ve formě nitrožilní infuze podána během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána
během 60 minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut.

Podávání přípravku Alymsys musí být dočasně přerušeno,
• jestliže se u Vás objeví vysoký krevní tlak vyžadující léčbu léky na vysoký krevní tlak,
• jestliže máte problémy s hojením ran po chirurgickém výkonu,
• jestliže se chystáte podstoupit chirurgický výkon.

Podávání přípravku Alymsys musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví
• vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči, doprovázená otoky,
• perforace • abnormální trubicovité spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními orgány a
kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které normálně
nejsou propojené • závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání,
• krevní sraženina v tepnách,
• krevní sraženina v cévách plic,
• jakékoli závažné krvácení.

Jestliže jste použila více přípravku Alymsys, než jste měl• může se objevit silná migréna. Jestliže se to stane, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste zapomněl• Lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku Alymsys. Informujte se u svého lékaře.

Jestliže jste přestalPřerušení léčby přípravkem Alymsys může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu nepřerušujte,
dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Při podávání přípravku Alymsys společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí
účinky. To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem Alymsys.

Alergické reakce
Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál. K
příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudníku. Můžete pozorovat rovněž návaly
horka, zarudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit na zvracení otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.

Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté • vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či nohou,
• snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou• pocit slabosti a bez energie,
• únava,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
• perforace • krvácení, včetně krvácení v plicích u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem,
• blokování tepen krevní sraženinou,
• blokování žil krevní sraženinou,
• blokování cév v plicích krevní sraženinou,
• blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
• selhání srdce,
• problémy s hojením ran po větších chirurgických výkonech,
• zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo
chodidlech,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• žaludeční a střevní potíže,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
• zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových cest,
• bolest v ústech a v jícnu, která může být bodavá a způsobovat obtíže při polykání,
• bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
• lokalizované nahromadění hnisu,
• infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
• nedostatečné prokrvení mozku nebo mozková příhoda,
• ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšený tep srdce • neprůchodnost střev,
• změny nalezené při vyšetření moči • zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi
• infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které
nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek s
nádorem děložního čípku,
• alergické reakce krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo
pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratěmi, zrychleným srdečním
tepem, pocením a ztrátou vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou frekvencí výskytu dostupných údajů určit• závažné infekce kůže nebo hlouběji pod kůží uložených tkání, především pokud se u Vás
vyskytlo proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
• negativní dopad u žen na schopnost mít děti nežádoucími účinky• stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří záchvaty, bolesti hlavy, zmatenost a
poruchy vidění • příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo záchvaty• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy • ucpání velmi malých • abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
pracuje více než obvykle,
• proděravění nosní přepážky • proděravění žaludku nebo střev,
• otevřená rána nebo proděravění žaludku či tenkého střeva břicha, pocit plnosti, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích• krvácení z dolní části tlustého střeva,
• léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně • proděravění žlučníku zvracení/zvracení
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.

Mezi velmi časté závažné, jsou zahrnuty:
• zácpa,
• nechutenství,
• horečka,
• obtíže s očima • poruchy řeči,
• změny chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kožního pigmentu,
• pokles tělesné hmotnosti,
• krvácení z nosu.

Mezi časté zahrnuty:
• změny hlasu a chrapot.

U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
• výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit mozkovou mrtvici nebo srdeční
infarkt,
• pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
• průjem,
• nevolnost,
• bolesti hlavy,
• únava,
• vysoký krevní tlak.

Přípravek Alymsys může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných lékařem. Tyto
změny zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů napomáhají organismu v boji s infekcemikrvi, sodíku nebo fosforu fosfatázy zjištění, jak dobře Vám fungují ledvinyčervených krvinkách, které přenášejí kyslík
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Alymsys uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním
prostředí. Pokud naředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek Alymsys je po naředění stabilní
po dobu 30 dní při 2 °C – 8 °C a po dobu až 48 hodin při teplotách nepřesahujících 30 °C.

Nepoužívejte přípravek Alymsys, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Alymys obsahuje
• Léčivou látkou je bevacizumab. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, při
doporučeném naředění vzniká roztok o koncentraci 1,4 až 16,5 mg/ml.
• Jedna injekční lahvička se 4 ml obsahuje bevacizumabum 100 mg, což při doporučeném naředění
odpovídá 1,4 mg/ml.
• Jedna injekční lahvička se 16 ml obsahuje bevacizumabum 400 mg, což při doporučeném
naředění odpovídá 16,5 mg/ml.
• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,
hydrogenfosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda pro injekci sodík“
Jak přípravek Alymsys vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Alymsys je koncentrát pro infuzní roztok žlutavá nebo nahnědlá opalizující tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna
injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v ml roztoku. Jedno balení přípravku Alymsys obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci
Mabxience Research SL
C/ Manuel Pombo Angulo 28 - 3a y 4a Planta
28050 Madrid
Španělsko

Výrobce
GH GENHELIX S.A.
Parque Tecnológico de León
Edifício GENHELIX
C/Julia Morros, s/n
Armunia, 24009 León, Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mabxience Research SL
Tél/Tel: +34 917 711
Lietuva
Zentiva, k.s.
Tel: +370
България
Zentiva, k.s.
Teл.: +
Luxembourg/Luxemburg
Mabxience Research SL
Tél/Tel: +34 917 711
Česká republika 
吀 
Magyarország
Zentiva Pharma Kft
Tel.: +36 1 299
Danmark
Medical Valley Invest AB
Tlf: +46 40
Malta
Zentiva, k.s.
Tel: +356 277 80
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 Nederland
Medical Valley Invest AB
Tel.: +46 40
Eesti
Zentiva, k.s.
Tel: +372 52
Norge
Medical Valley Invest AB
Tlf: +46 40
Ελλάδα
Win Medica S.A.
Τηλ: ⬀ 
Österreich
G.L. Pharma GmbH
Tel: +43 3136
España
Cipla Europe NV sucursal en España
Tel: +34 91 534 16 Polska
Zentiva Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 375 92
France
Zentiva France
Tél: +33 Portugal
Zentiva Portugal, Lda
Tel: +
Hrvatska
Zentiva d.o.o.
Tel: +385 1 6641
România
ZENTIVA S.A.
Tel: +4 021 304
Ireland
Zentiva, k.s.
Tel: +353 818 882
Slovenija
Zentiva, k.s.
Tel: +386 360 00
Ísland
Alvogen ehf.
Sími: +354 522
Slovenská republika
Zentiva, a.s.
Tel: +421 2 3918
Italia
Zentiva Italia S.r.l.
Tel: +39 02
Suomi/Finland
Medical Valley Invest AB
Puh/Tel: +46 40
Κύπρος
Win Medica S.A.
Τηλ: ⬀
Sverige
Medical Valley Invest AB
Tel: +46 40
Latvija
Zentiva, k.s.
Tel: +371
United Kingdom Zentiva, k.s.
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.