ADENURIC - Buklets
Aktīvā viela:
ATC grupa: M04AA03 - febuxostat
Aktīvās vielas saturs: 120MG, 80MG
Iepakojums: Blister
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ADENURIC 80 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
tableta obsahuje febuxostatum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
tableta obsahuje 76,50 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Světle žluté až žluté, potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „80“ na jedné straně a s půlicí rýhou
na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy
ADENURIC je indikován u dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená perorální dávka přípravku ADENURIC je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je
urikémie po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl denně.
Přípravek ADENURIC účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikémie po dvou
týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikémii pod 6 mg/dl
Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců
Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater skóre CDoporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ADENURIC u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná
žádná data.
Způsob podání
Perorální podání
ADENURIC se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 4.8
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární poruchy
U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectorisv průběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, v následující poregistrační studii nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1.
Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se alergických/hypersenzitivních
reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a akutních
anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině případů během prvního měsíce léčby
febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i ledvinové poškození a/nebo předchozí přecitlivělost
na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky jaterní účastí.
Pacienti by měli být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto
příznaky pečlivě sledováni Stevens-Johnsonova syndromu, měla by být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké ukončení
léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně
Stevens-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta
nesmí být nikdy obnovena.
Akutní záchvaty dny Léčba febuxostatem by neměla být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení
léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny urikémie, která je způsobena mobilizací kyseliny
močové z tkáňových depozit záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, neměla by být léčba přerušena. Záchvat dny by měl
být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje
frekvenci a intenzitu záchvatů dny.
Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů Lesch-Nyhanův syndromdostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Protože u těchto pacientů není žádná
zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno.
Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem,
protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace
merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu na
20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům 4.5 a 5.3
Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na
základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.
Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto skupin
pacientů doporučen
Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v jednorázové
dávce žádné farmakokinetické interakce jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat
120 mg nejsou k dispozici.
Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů
Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem studiích pozorováno zvýšení hladin TSH léčbě febuxostatem doporučována opatrnost
Laktóza
Tablety s febuxostatem obsahují laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice XO
febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě.
V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na
20 % nebo méně původně předepsané dávky Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických
dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu
Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. Nejsou k dispozici údaje
týkající se bezpečnosti febuxostatu během jiné cytotoxické léčby.
Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo
současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný
vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat
není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu
s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.
Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice
XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky
studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem 400 mg v jednorázové
dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost
při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.
Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit
eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250 mg
dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným
klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků.
Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo
naproxenu.
Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. 1 až
týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování urikémie. Naopak
ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plasmatických hladin febuxostatu.
Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané účinné látky.
Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.
Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII.
Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků
vyvolalo 120 mg přípravku ADENURIC podávaného jednou denně průměrné 22 % zvýšení AUC
desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym
CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude
vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.
Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci
febuxostatu změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství
nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky
s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod známo. Febuxostat by neměl být užíván během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování této
léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není možné
vyloučit. Febuxostat by neměl být užíván během kojení.
Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé
nežádoucí účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti by měli být
opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokud si neověří, že
ADENURIC neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích dávkou od 10 mg do 300 mgnejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mgabnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, závrať, dušnost, vyrážka, svědění, artralgie, myalgie,
bolest končetiny, edém a únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po
uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé
byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé srdeční smrti.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
Časté účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených klinických
studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnosti a po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anemie#
Poruchy imunitního systému Vzácné
Anafylaktické reakce*, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krviⰠ桹Rozmazané vidění
Vzácné
Okluze retinální arterie⌀
Poruchy metabolismu a výživy Časté***
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy Méně časté
Snížení libida, nespavost
Vzácné
Nervozita, zhoršení nálady⌀Ⱐ䈀潬Méně časté
Parestézie, hemiparéza, somnolence, letargie#, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Vzácné
Ageuzie⌀, pocit pálení⌀
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté
Tinitus
Vzácné
Vertigo⌀
Srdeční poruchy Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, arytmie#
Vzácné
Náhlá srdeční smrt⨀
Cévní poruchy Méně časté
Vzácné
Cirkulační kolaps⌀
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté
Méně časté
Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest
dýchacích#, kašel, rýma#
Vzácné
Pneumonie⌀
䜀慳Průjem**, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, bolest nadbřišku#, břišní distenze, gastro-
ezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie,
zácpa, časté stolice, nadýmání, gastrointestinální potíže, ulcerace
dutiny ústní, otok rtu#, zánět slinivky břišní
Vzácné
Gastrointestinální perforace⌀, stomatitida⌀
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida⌀
偯Vyrážka frekvencí, viz nížeMéně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#,
svědící vyrážka#
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka
3 R U X F K \ V R X V W D Y \ Časté
Artralgie, myalgie, bolest končetiny#
Méně časté
Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus,
svalové napětí, burzitida, otok kloubu#, bolest zad#, ztuhlost
kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů
Vzácné
Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety#, revmatická
polymyalgie#
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie,
nucení na močení, infekce močového traktu#
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního systému a
灲Méně časté
Erektilní dysfunkce
䌀敬aplikace
Časté
Otok, únava
Méně časté
Bolest na prsou, hrudní potíže, bolest#, malátnost#
Vzácné
Žízeň, pocit Vyšetření Méně časté
Zvýšení hladiny amylázy v krvi, snížení počtu trombocytů,
snížení počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení
kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR#
Vzácné
Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatinfosfokinázPoranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté
Kontuze⌀
⨀ Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji
vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.1.
# Nežádoucí účinky zjištěné v poregistračních studiích bezpečnosti
Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku. Stevens-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou
spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou
být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí,
generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů
Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v závislosti
na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V*.
4.9 Předávkování
Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku ADENURIC byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 a FACT a další studie CONFIRMS popsané nížednou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal ADENURIC lepší schopnost snižovat a udržovat urikémii ve
srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl
pacientů, jejichž urikémie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci přípravku
ADENURIC, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při
závěrečné návštěvě urikémii < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací
Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1 pacientů: placebo u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů
s výchozí hladinou kreatininu v séru > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dlpoužito 240 mg febuxostatu
Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg a obrázek 1
Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: ADENURIC
80 mg jednou denně denně
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg
ve snížení a udržení urikémie pod 6 mg/dl
Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:
Tabulka Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy
Studie
ADENURIC
80 mg jednou
denně
䅄䔀乕刀ᄁAlopurinol
APEX
48 ─ ⨀
㘵 ─ ⨀Ⰰ‣
FACT
㔳 ─⨀
㘲 ─⨀
Kombinované
㔱 ─⨀
㘳 ─⨀Ⰰ‣
300 jednou mg denně * p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg
Schopnost přípravku ADENURIC snižovat urikémii byla rychlá a trvalá. Snížení urikémie pod 6,0 mg/dl
v průběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.
Obrázek 1 Průměrné urikémie v kombinovaných pivotních studiích fáze BL246 812 16 202428 32 3640 44 Průměrná (
±SEMADENURIC 80 mg
Alopurinol
Placebo
ADENURIC 120 mg
ADENURIC 240 mg
Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.
Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání
s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
ADENURIC 80 mg podávaný jednou denně Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii < 6,0 mg/dl febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. ADENURIC dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44 % denněplaceba.
Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémie u zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcí
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientů
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů dosáhl ADENURIC primárního cílového parametru účinnosti u 41 % srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.
Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémií ≥ 10 mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 % podávaného jednou denně a 31 %
Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300 mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních
týdnů studie 14 %
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300 mg poté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80 mg, 120 mg
Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémie po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémie po výchozím stavu ≥ 6,0 mg/dl během posledních
32 týdnů léčebné fáze
V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.
Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikémii > 6,0 mg/dl, byli vyřazeni.
Urikémie v průběhu času přetrvávala pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci urikémii < 6 mg/dl
Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu 36. měsíce.
U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 % pacientů
léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.
Studie FOCUS studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. 62 %
pacientů nevyžadovalo pro udržení urikémie < 6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo
úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl více než 80 %
Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol
Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení urikémie pod 6 mg/dl byla titrována
dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními renálními funkcemi a od 200 mg do
400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián
trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95 % dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE u febuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris 95 % interval spolehlivosti 0,59–1,26především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.
Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti
s urikémií ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s 241 pacienty p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní
mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině
s febuxostatem bylo 65 s příhodami; korigované HR 1,02 Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani
v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace a času 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení AUC u
febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až 240 mg podávány každých
24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas
Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikémií
a dnou léčených přípravkem ADENURIC v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně. Farmakokinetické
parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých
subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické
hodnocení u populace pacientů s dnou.
Absorpce
Febuxostat se rychle perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.
Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem
s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení urikémie opakovaná dávka
Distribuce v organismu
Zdánlivý ustálený distribuční objem 10 až 300 mg. Vazba na plasmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na plasmatické proteiny
u účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.
Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě
u člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily
primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně
v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.
Eliminace z organismu
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce
80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat glukuronid účinné látky metabolity
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg přípravku ADENURIC u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.
Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální
funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a AUC účinných
metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
však není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg přípravku ADENURIC u pacientů s mírnou středně těžkou významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách přípravku ADENURIC u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.
Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách přípravku ADENURIC byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen
než u mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka.
Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s febuxostatem,
musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně původně předepsané
dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům
Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře
s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému významnému zvýšení
u žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za
důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na klinické
použití.
Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky febuxostatu.
Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a
reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.
Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod
v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související se snížením
indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u člověka. Studie
teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici
u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
Hypromelosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Obal tablety
Potahová soustava Opadry II žlutá 85F42129 obsahující:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Průhledný
ADENURIC 80 mg je k dispozici v balení obsahujícím 14, 28, 42, 56, 84 a 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ADENURIC 120 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
tableta obsahuje febuxostatum 120 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
tableta obsahuje 114,75 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Světle žluté až žluté, potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „120“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
ADENURIC je indikován k léčbě chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových
depozit
ADENURIC je indikován k prevenci a léčbě hyperurikémie u dospělých pacientů podstupujících
chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi syndromem nádorového
rozpadu
ADENURIC je indikován u dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dna: Doporučená perorální dávka přípravku ADENURIC je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud
je urikémie po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl denně.
Přípravek ADENURIC účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikémie po dvou
týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikémii pod 6 mg/dl
Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců
Syndrom nádorového rozpadu: Doporučená perorální dávka přípravku ADENURIC je 120 mg jednou denně
bez ohledu na příjem potravy.
Užívání přípravku ADENURIC by mělo být zahájeno dva dny před začátkem léčby cytostatiky a mělo by
trvat nejméně 7 dní; v závislosti na délce chemoterapie však může být léčba po posouzení klinického stavu
prodloužena až na 9 dní.
Starší osoby
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
Účinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu < 30 ml/min, viz bod 5.2U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jater
Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater Pughskóre CDna: Doporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.
Syndrom nádorového rozpadu: v pivotní klinické studii fáze 3 subjekty se závažnou poruchou funkce jater. U přijatých pacientů nebylo nutné upravovat dávku na základě
funkce jater.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ADENURIC u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná
žádná data.
Způsob podání
Perorální podání
ADENURIC se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 4.8
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární poruchy
Léčba chronické hyperurikémie
U pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectorisprůběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, v následující poregistrační studii nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1.
Prevence a léčba hyperurikémie u pacientů ohrožených TLS
U pacientů podstupujících chemoterapii hematologických malignit, kteří jsou středně až vysoce ohroženi
syndromem nádorového rozpadu a jsou léčeni přípravkem ADENURIC, by měla být podle potřeby
monitorována srdeční činnost.
Léková alergie/hypersenzitivita
Po uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se alergických/hypersenzitivních
reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a akutních
anafylaktických reakcí/šok. Tyto reakce nastaly ve většině případů během prvního měsíce léčby
febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i ledvinové poškození a/nebo předchozí přecitlivělost
na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky jaterní účastí.
Pacienti by měli být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto
příznaky pečlivě sledováni Stevens-Johnsonova syndromu, měla by být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké ukončení
léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně
Stevens-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta
nesmí být nikdy obnovena.
Akutní záchvaty dny Léčba febuxostatem by neměla být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení
léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny urikémie, která je způsobena mobilizací kyseliny
močové z tkáňových depozit záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, neměla by být léčba přerušena. Záchvat dny by měl
být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje
frekvenci a intenzitu záchvatů dny.
Depozita xanthinu
U pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů Lesch-Nyhanův syndromdostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Toto nebylo pozorováno v pivotní klinické
studii s přípravkem ADENURIC u syndromu nádorového rozpadu. Protože u těchto pacientů není žádná
zkušenost s febuxostatem, jeho použití u pacientů s Lesch-Nyhanovým syndromem se nedoporučuje.
Merkaptopurin/azathioprin
Užívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem,
protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace
merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu na
20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům 4.5 a 5.3
Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na
základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.
Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem s použitím u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u
těchto skupin pacientů doporučen
Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v jednorázové
dávce žádné farmakokinetické interakce jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat
120 mg nejsou k dispozici.
Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů
Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem studiích pozorováno zvýšení hladin TSH léčbě febuxostatem doporučována opatrnost
Laktóza
Tablety s febuxostatem obsahují laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice XO
febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě.
V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na
20 % nebo méně původně předepsané dávky Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických
dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu
Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. V pivotní studii zaměřené
na syndrom nádorového rozpadu bylo podáváno 120 mg febuxostatu denně pacientům s několika
chemoterapeutickými režimy zahrnujícími i monoklonální protilátky. V této studii však nebyly zkoumány
interakce typu léčivo-léčivo a léčivo-onemocnění. Možné interakce s jakýmikoli souběžně podávanými
cytostatiky proto nelze vyloučit.
Rosiglitazon/ CYP2C8 substráty
Febuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo
současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný
vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat
není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu
s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.
Theofylin
Na zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice
XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky
studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem 400 mg v jednorázové
dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost
při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.
Naproxen a další inhibitory glukuronidace
Metabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltranferázových které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit
eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250 mg
dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným
klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků.
Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo
naproxenu.
Induktory glukuronidace
Silné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. 1 až
týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování urikémie. Naopak
ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plasmatických hladin febuxostatu.
Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarin
Febuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané účinné látky.
Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.
Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII.
Desipramin/CYP2D6 substráty
Bylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků
vyvolalo 120 mg přípravku ADENURIC podávaného jednou denně průměrné 22% zvýšení AUC
desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym
CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude
vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.
Antacida
Bylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci
febuxostatu změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství
nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky
s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod známo. Febuxostat by neměl být užíván během těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování této
léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není možné
vyloučit. Febuxostat by neměl být užíván během kojení.
Fertilita
Reprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé
nežádoucí účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti by měli být
opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokud si neověří, že
ADENURIC neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích dávkou od 10 mg do 300 mgnejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mgzáchvaty, abnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, závrať, dušnost, vyrážka, svědění, artralgie,
myalgie, bolest končetiny, edém a únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity.
Po uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé
byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé srdeční smrti.
Souhrn nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Časté účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
Četnosti vycházejí ze studií a zkušeností u pacientů s dnou po uvedení přípravku na trh.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených klinických
studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnosti a po uvedení přípravku na trh zaznamenané u pacientů
s dnou
Poruchy krve a lymfatického
systému
Vzácné
Pancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anemie#
Poruchy imunitního systému Vzácné
Anafylaktické reakce *, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krviⰠ桹Rozmazané vidění
Vzácné
Okluze retinální arterie⌀
Poruchy metabolismu a výživy Časté***
Méně časté
Diabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy Méně č愀Snížení libida, nespavost
Vzácné
Nervozita, zhoršení nálady⌀Ⱐ䈀潬Méně časté
Parestézie, hemiparéza, somnolence, letargie#, změny chuti,
hypestézie, hyposmie
Vzácné
Ageuzie⌀, pocit pálení⌀
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté
Tinitus
Vzácné
Vertigo⌀
Srdeční poruchy Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, arytmie#, blokáda
levého Tawarova raménka rozpadurozpaduVzácné
Náhlá srdeční smrt⨀
Cévní poruchy Méně časté
nádorového rozpaduVzácné
Cirkulační kolaps⌀
Respirační, hrudní a Časté
mediastinální poruchy Méně časté
Bronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest
dýchacích#, kašel, rýma#
Vzácné
Pneumonie⌀
Gastrointestinální poruchy Časté
Průjem*, nauzea
Méně časté
Bolest břicha, bolest nadbřišku#, břišní distenze, gastro-
ezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie,
zácpa, časté stolice, nadýmání, gastrointestinální potíže, ulcerace
dutiny ústní, otok rtu#, zánět slinivky břišní
Vzácné
Gastrointestinální perforace⌀, stomatitida⌀
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
Cholelithiáza
Vzácné
Hepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida⌀
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté
Vyrážka frekvencí, viz nížeMéně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#,
svědící vyrážka#
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, Stevens-Johnsonův syndrom*,
angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka
Poruchy svalové a koster Q t
V R X V W D Y \ Časté
Artralgie, myalgie, bolest končetiny#
Méně časté
Artritida, bolest svalů a kostí, svalová slabost, svalový spasmus,
svalové napětí, burzitida, otok kloubu#, bolesti zad#, ztuhlost
kosterního svalstva#, ztuhlost kloubů
Vzácné
Rhabdomyolýza*, syndrom rotátorové manžety#, revmatická
polymyalgie#
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté
Selhání ledvin, nefrolitiáza, hematurie, polakisurie, proteinurie,
nucení na močení, infekce močového traktu#
Vzácné
Tubulointersticiální nefritida*
Poruchy reprodukčního systému a
灲Méně časté
Erektilní dysfunkce
䌀敬aplikace
Časté
Otok, únava
Méně časté
Bolest na prsou, hrudní potíže, bolest#, malátnost#
Vzácné
Žízeň, pocit horka⌀
Vyšetření Méně časté
نميsnížení počtu bílých krvinek, snížení počtu lymfocytů, zvýšení
kreatinu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, snížení hemoglobinu,
zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení triglyceridů v krvi,
zvýšení cholesterolu v krvi, snížení hematokritu, zvýšení laktát
dehydrogenázy v krvi, zvýšení draslíku v krvi, zvýšení INR#
Vzácné
Zvýšení hladiny glukózy v krvi, prodloužení aPTT, snížení počtu
červených krvinek, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
kreatin景獦Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté
Kontuze⌀
⨀ Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh
** U pacientů, kteří jsou současně léčeni kolchicinem, se v kombinovaných studiích fáze 3 častěji
vyskytují neinfekční průjmy vyvolané léčbou a abnormální výsledky testů jaterních funkcí
*** Výskyt záchvatů dny v jednotlivých randomizovaných kontrolovaných studiích fáze 3 viz bod 5.1.
# Nežádoucí účinky zjištěné v poregistračních studiích bezpečnosti
Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šok. Stevens-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou
spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou
být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí,
generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů
Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v závislosti
na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
Syndrom nádorového rozpadu
Souhrn bezpečnostního profilu
V randomizované, dvojitě zaslepené pivotní klinické studii fáze 3 FLORENCE febuxostat s alopurinolem středně až vysoce ohroženi TLSz každé léčené skupiny. Většina nežádoucích reakcí byla buď mírných, nebo středně závažných.
Celkově studie FLORENCE nepoukázala na žádná konkrétní bezpečnostní rizika nad rámec předchozích
zkušeností s přípravkem ADENURIC u dny, s výjimkou následujících tří nežádoucích reakcí výše v tabulce 1
Srdeční poruchy:
Méně časté: blokáda levého Tawarova raménka, sinusová tachykardie
Cévní poruchy:
Méně časté: krvácení
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V*.
4.9 Předávkování
Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dna
Účinnost přípravku ADENURIC byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 a FACT a další studie CONFIRMS popsané nížednou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal ADENURIC lepší schopnost snižovat a udržovat urikémii ve
srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl
pacientů, jejichž urikémie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci přípravku
ADENURIC, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při
závěrečné návštěvě urikémii < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací
Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno
072 pacientů: placebo denně u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů
s výchozí hladinou kreatininu v séru > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dlpoužito 240 mg febuxostatu
Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg a obrázek 1
Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: ADENURIC
80 mg jednou denně denně
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg
ve snížení a udržení urikémie pod 6 mg/dl
Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:
Tabulka Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy
Studie
ADENURIC
80 mg jednou
denně
䅄䔀乕刀ᄁAlopurinol
APEX
48 ─ ⨀
㘵 ─ ⨀Ⰰ‣
FACT
㔳 ─⨀
㘲 ─⨀
Kombinované
㔱 ─⨀
㘳 ─⨀Ⰰ‣
300 mg jednou denně * p < 0,001 vs alopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg
Schopnost přípravku ADENURIC snižovat urikémii byla rychlá a trvalá. Snížení urikémie pod 6,0 mg/dl
v průběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.
Obrázek 1 Průměrné urikémie v kombinovaných pivotních studiích fáze BL246 812 16 202428 32 3640 4 4 Týden
Průměrná ADENURIC 80 mg
Alopurinol
Placebo
ADENURIC 120 mg
ADENURIC 240 mg
BL=výchozí stav SEM=standardní chyba průměru
Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.
Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která byla provedena za
účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání s 300 mg nebo 200 mg
alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět randomizováno meziADENURIC 40 mg podávaný jednou denně jednou denně mělo mírné až středně těžké poškození ledvin povinná profylaxe proti dnavým záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii < 6,0 mg/dl febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. ADENURIC dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44 % denněplaceba.
Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémie u zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcí
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientůPrimární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů dosáhl ADENURIC primárního cílového parametru účinnosti u 41 % srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.
Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémií ≥ 10 mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 % podávaného jednou denně a 31 %
Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300 mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních
týdnů studie 14 %
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300 mg poté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80 mg, 120 mg
Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémie po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémie po výchozím stavu ≥ 6,0 mg/dl během posledních
32 týdnů léčebné fáze
V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až 6. měsícfebuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali léčbu dnavých záchvatů, pozorován
žádný rozdíl.
Dlouhodobé otevřené rozšířené studie
Studie EXCEL bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní studie fáze denně jednou denně změnu v léčbě.Pacienti, kteří měli 3krát po sobě urikémii > 6,0 mg/dl, byli vyřazeni.
Urikémie v průběhu času přetrvávala pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci urikémii < 6 mg/dl
Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4 % subjektů, kteří vyžadovali léčbu
záchvatu měsíce.
U 46 % pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38 % pacientů
léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné návštěvy zcela
vyřešil primární hmatný tofus.
Studie FOCUS studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou denně. 62 %
pacientů nevyžadovalo pro udržení urikémie < 6 mg/dl žádnou úpravu dávky a 38 % pacientů vyžadovalo
úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.
Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl více než 80 %
Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů léčených
febuxostatem TSH užívajících alopurinol
Dlouhodobé post-marketingové studie
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie porovnávající
kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a anamnézou závažného
kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci pro nestabilní anginu pectoris,
koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu
tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění nebo diabetes mellitus se známkami
mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K dosažení urikémie pod 6 mg/dl byla titrována
dávka febuxostatu od 40 mg do 80 mg v dávkách po 100 mg od 300 mg do 600 mg u pacientů s normálními renálními funkcemi a od 200 mg do
400 mg u pacientů s lehkým poškozením funkce ledvin.
Primární cílový parametr v studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí kardiovaskulární
příhody kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční revaskularizací.
Cílové parametry záměru dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem návštěvám
naplánovaným ve studii. V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián
trvání expozice byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,89–1,21Při analýze jednotlivých složek MACE febuxostatu než alopurinolu myokardu cévní mozková příhoda urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy pectoris 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26především vyšším výskytem kardiovaskulárního úmrtí v této skupině Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii nesouvisející
s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické atace byly porovnatelné
pro febuxostat a alopurinol.
Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením cílových
parametrů, porovnávající CV s chronickou hyperurikémií pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým faktoremvhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné, byla provedena úprava dávky dle klinického
posouzení, doporučení EULAR a schváleného dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti
s urikémií ˂ 0,36 mmol/l povolenou dávku alopurinolu byli randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo
alopurinolem. Primárním cílovým parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody
zahrnuté v kombinovaném cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative imozkovou příhodu; iiitreatment Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci primárního
cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů s 241 pacienty p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině pacientů s anamnézou IM, cévní
mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi léčenými skupinami: ve skupině
s febuxostatem bylo 65 s příhodami; korigované HR 1,02 Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani
v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl nižší
počet úmrtí ve skupině s febuxostatem Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.
Syndrom nádorového rozpadu
Účinnost a bezpečnost přípravku ADENURIC v prevenci a léčbě syndromu nádorového rozpadu byla
hodnocena ve studii FLORENCE prokázán vyšší a rychlejší účinek na snižování urikémie.
FLORENCE byla randomizovaná 120 mg podávaný jednou denně s alopurinolem v dávce 200 až 600 mg denně alopurinolu [± standardní odchylka]: 349,7 ± 112,90 mgmuseli být kandidáty pro léčbu alopurinolem, nebo neměli přístup k rasburikase. Primárními cílovými
parametry byly plocha pod křivkou pro urikémii v obou případech z výchozí hodnoty do osmého dne.
Zahrnuto bylo celkem 346 pacientů s hematologickými malignitami podstupujících chemoterapii, kteří byli
středně/vysoce ohroženi syndromem nádorového rozpadu. Průměrná AUC sUA1-8 nižší s přípravkem ADENURIC čtverců: -196,794 [95% interval spolehlivosti: -238,600; -154,988]; p < 0, 0001byla významně nižší s přípravkem ADENURIC od prvních 24 hodin léčby a kdykoli v následných časových
bodech. Mezi přípravkem ADENURIC a alopurinolem se neobjevil žádný významný rozdíl ve změně
střední hodnoty kreatininu v séru čtverců: 4,0970 [95% interval spolehlivosti: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903paramentrů, nebyla zaznamenána žádná významná odchylka, pokud jde o incidenci laboratorního TLS 0,4408; 1,7369]; p=0,8488relativní riziko: 0,994 [95% interval spolehlivosti: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000vyžadujících známek a příznaků a nežádoucích reakcí byla 67,6 % vs 64,7 % a 6,4 % vs 6,4 % u přípravku
ADENURIC, resp. alopurinolu. Ve studii FLORENCE byla u přípravku ADENURIC prokázána vyšší
kontrola urikémie ve srovnání s alopurinolem u pacientů indikovaných k léčbě alopurinolem. V současné
době nejsou k dispozici údaje srovnávající ADENURIC s rasburikasou.
Účinnost a bezpečnost febuxostatu u pacientů s akutním závažným TLS, např. u pacientů, u kterých selhala
jiná léčba snižující urikémii, nebyla zjišťována.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
U zdravých subjektů se maximální plasmatické koncentrace a času 120 mg. U dávek mezi 120 mg a 300 mg bylo pozorováno vyšší než dávce úměrné zvýšení AUC u
febuxostatu. Nedochází k žádné výrazné akumulaci, pokud jsou dávky 10 mg až 240 mg podávány každých
24 hodin. Febuxostat má zdánlivý terminální eliminační poločas
Populační farmakokinetické/farmakodynamické analýzy byly provedeny u 211 pacientů s hyperurikémií a
dnou léčených přípravkem ADENURIC v dávce 40 mg až 240 mg jednou denně. Farmakokinetické
parametry febuxostatu jsou podle odhadů z těchto analýz obecně shodné s parametry získanými u zdravých
subjektů, což ukazuje na to, že zdravé subjekty jsou reprezentativní pro farmakokinetické/farmakodynamické
hodnocení u populace pacientů s dnou.
Absorpce
Febuxostat se rychle perorální dávce 80 a 120 mg jednou denně je Cmax asi 2,8 až 3,2 mikrogramů/ml nebo 5,0 až
5,3 mikrogramů/ml. Absolutní biologická dostupnost tablet febuxostatu nebyla hodnocena.
Po opakovaných perorálních dávkách 80 mg jednou denně nebo jednorázové dávce 120 mg s jídlem
s vysokým obsahem tuků došlo ke 49% a 38% snížení Cmax a 18% a 16% snížení AUC. U testovaných
případů však nebyla pozorována žádná klinicky významná změna v procentu snížení urikémie opakovaná dávka
Distribuce v organismu
Zdánlivý ustálený distribuční objem 10 až 300 mg. Vazba na plasmatické proteiny u febuxostatu je asi 99,2 % konstantní v koncentračním rozmezí dosaženém u dávek 80 a 120 mg. Vazba na plasmatické proteiny u
účinných metabolitů se pohybuje od 82 % do 91 %.
Biotransformace
Febuxostat se rozsáhle metabolizuje konjugací v enzymatickém systému
uridindifosfátglukuronosyltransferázy identifikovány čtyři farmakologicky aktivní hydroxylové metabolity, z nichž tři se vyskytují v plasmě u
člověka. In vitro studie s humánními jaterními mikrosomy ukázaly, že tyto oxidativní metabolity se tvořily
primárně v CYP1A1, CP1A2, CYP2C8 nebo CYP2C9 systémech a febuxostat glukuronid se tvořil primárně
v systémech UGT 1A1, 1A8 a 1A9.
Eliminace z organismu
Febuxostat se vylučuje jak játry, tak ledvinami. Po perorálním podání 14C-značeného febuxostatu v dávce
80 mg se asi 49 % dávky objevilo v moči jako nezměněný febuxostat Kromě vylučování do moči se asi 45 % dávky objevilo ve stolici jako nezměněný febuxostat glukuronid účinné látky metabolity
Porucha funkce ledvin
Po opakovaných dávkách 80 mg přípravku ADENURIC u pacientů s mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin se Cmax febuxostatu nezměnila v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.
Průměrná celková AUC febuxostatu se zvýšila asi 1,8krát ze 7,5 mikrogramů/h/ml ve skupině s normální
funkcí ledvin na 13,2 mikrogramů/h/ml ve skupině se závažnou renální dysfunkcí. Cmax a AUC účinných
metabolitů se zvýšily až dvoj- a čtyřnásobně. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
však není nutná žádná úprava dávky.
Porucha funkce jater
Po opakovaných dávkách 80 mg přípravku ADENURIC u pacientů s mírnou středně těžkou významně nezměnily ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly provedeny žádné studie
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Věk
Nevyskytly se žádné významné změny u AUC febuxostatu nebo jeho metabolitů po opakovaných
perorálních dávkách přípravku ADENURIC u starších pacientů ve srovnání s mladšími zdravými subjekty.
Pohlaví
Po opakovaných perorálních dávkách přípravku ADENURIC byly Cmax a AUC o 24 % a 12 % vyšší u žen
než u mužů. Váhově upravené Cmax a AUC však byly podobné mezi oběma pohlavími. Není nutná žádná
úprava dávkování podle pohlaví.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Účinky v neklinických studiích byly obecně pozorovány po expozicích dostatečně převyšujících maximální
expozici u člověka.
Farmakokinetické modelování a simulace dat potkanů naznačují, že při současném podávání s febuxostatem,
musí být klinická dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na 20 % nebo méně původně předepsané
dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům
Kancerogenní, mutagenní a reprodukční potenciál
U dospělých potkanů bylo zjištěno statisticky významné zvýšení výskytu nádorů močového měchýře
s vysokým dávkováním při asi 11násobné expozici u člověka. Nedošlo k žádnému významnému zvýšení u
žádného dalšího typu nádoru u samců nebo samic myší nebo potkanů. Tyto nálezy jsou považovány za
důsledek druhově specifického metabolismu purinů a složení moči a nemá význam s ohledem na klinické
použití.
Standardní série testů genotoxicity neodhalila žádné biologicky významné genotoxické účinky febuxostatu.
Bylo zjištěno, že perorální dávky febuxostatu až 48 mg/kg/den nemají žádný účinek na fertilitu a
reprodukční schopnosti samců a samic potkanů.
Neobjevily se žádné důkazy o poruše fertility, teratogenních účincích nebo nežádoucích účincích na plod
v důsledku užívání febuxostatu. Při vysokých dávkách se objevila maternální toxicita související se snížením
indexu odstavení a snížením vývoje potomstva u potkanů asi při 4,3násobné expozici u člověka. Studie
teratogenicity provedené u březích potkanů asi při 4,3násobné a u březích králíků asi při 13násobné expozici
u člověka neodhalily žádné teratogenní účinky.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
Hypromelosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Obal tablety
Potahová soustava Opadry II žlutá 85F42129 obsahující:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Průhledný
ADENURIC 120 mg je k dispozici v balení obsahujícím 14, 28, 42, 56, 84 a 98 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/EU/1/08/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 21. dubna Datum posledního prodloužení registrace: 20. prosince
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Patheon France
40 Boulevard de Champaret
FR-38300 Bourgoin Jallieu
Francie
nebo
Menarini - Von Heyden GmbH
Leipziger Strasse 7-01097 Dresden
Německo
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek jsou
uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 2001/83/ES a všemi jeho následujícími doplněními, zveřejněnými na evropském webovém portálu pro
léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených
následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ADENURIC 80 mg potahované tablety
Febuxostatum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje febuxostatum 80 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také monohydrát laktózy.
Pro další informace čtěte příbalovou informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
42 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Držitel rozhodnutí o registraci:
Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/08/447/001 28 potahovaných tablet
EU/1/08/447/002 84 potahovaných tablet
EU/1/08/447/005 14 potahovaných tablet
EU/1/08/447/006 42 potahovaných tablet
EU/1/08/447/007 56 potahovaných tablet
EU/1/08/447/008 98 potahovaných tablet
EU/1/08/447/013 14 potahovaných tablet
EU/1/08/447/014 28 potahovaných tablet
EU/1/08/447/015 42 potahovaných tablet
EU/1/08/447/016 56 potahovaných tablet
EU/1/08/447/017 84 potahovaných tablet
EU/1/08/447/018 98 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
ADENURIC 80 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
PVC/ACLAR/AL NEBO PVC/PE/PVDC/AL BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ADENURIC 80 mg tablety
Febuxostatum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International O. L. S.A.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ADENURIC 120 mg potahované tablety
Febuxostatum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje febuxostatum 120 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také monohydrát laktózy.
Pro další informace čtěte příbalovou informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
42 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Držitel rozhodnutí o registraci:
Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/08/447/003 28 potahovaných tablet
EU/1/08/447/004 84 potahovaných tablet
EU/1/08/447/009 14 potahovaných tablet
EU/1/08/447/010 42 potahovaných tablet
EU/1/08/447/011 56 potahovaných tablet
EU/1/08/447/012 98 potahovaných tablet
EU/1/08/447/019 14 potahovaných tablet
EU/1/08/447/020 28 potahovaných tablet
EU/1/08/447/021 42 potahovaných tablet
EU/1/08/447/022 56 potahovaných tablet
EU/1/08/447/023 84 potahovaných tablet
EU/1/08/447/024 98 potahovaných tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
ADENURIC 120 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
PVC/ACLAR/AL NEBO PVC/PE/PVDC/AL BLISTR
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ADENURIC 120 mg tablety
Febuxostatum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Menarini International O. L. S.A.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
Po
Út
St
Čt
Pá
So
Ne
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro uživatele
ADENURIC 80 mg potahované tablety
ADENURIC 120 mg potahované tablety
Febuxostatum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné příznaky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je ADENURIC a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ADENURIC užívat
3. Jak se přípravek ADENURIC užívá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek ADENURIC uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je ADENURIC a k čemu se používá
ADENURIC tablety obsahují léčivou látku febuxostat a používají se k léčbě dny, která souvisí s nadbytkem
chemické látky nazývané kyselina močová a její obsah se může zvýšit tak, že se stane nerozpustnou. Pokud k tomu dojde, mohou se vytvářet krystaly
kyseliny močové v kloubech a kolem kloubů a v ledvinách. Tyto krystaly mohou způsobit náhlou, silnou
bolest, zčervenání, zteplání a otok kloubu kloubech a kolem kloubů tvořit velká depozita označená jako tofy. Tyto tofy mohou způsobit poškození
kloubů a kostí.
ADENURIC snižuje hladinu kyseliny močové. Udržování nízkých hladin při užívání přípravku ADENURIC
jednou denně zastavuje hromadění krystalů a v průběhu času dochází ke zmírnění příznaků. Dlouhodobé
udržování dostatečně nízkých hladin kyseliny močové může také zmenšit velikost tofů.
ADENURIC 120 mg tablety se užívá také k léčbě a předcházení vysoké hladině kyseliny močové v krvi,
která se může objevit, pokud začnete užívat chemoterapii při nádorových onemocněních krve.
Při chemoterapii se ničí nádorové buňky a proto se zvyšuje hladina kyseliny močové v krvi, pokud se tvorbě
kyseliny močové nepředchází.
ADENURIC je pro dospělé pacienty.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ADENURIC užívat
Neužívejte přípravek ADENURIC
- jestliže jste alergickýbodě 6
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku ADENURIC se poraďte se svým lékařem:
- jestliže máte nebo jste prodělal- jestliže máte nebo jste mělpoužívaný k léčbě dny- jestliže máte nebo jste měl- jestliže jste léčen- jestliže máte onemocnění štítné žlázy,
Pokud zjistíte, že máte alergickou reakci na ADENURIC, přestaňte užívat tento lék Možnými příznaky alergických reakcí mohou být:
- vyrážka včetně závažných forem olupováním- otok končetin nebo obličeje
- obtížné dýchání
- horečka a zvětšené lymfatické uzliny
- ale také závažné život ohrožující alergické stavy se srdeční a oběhovou zástavou.
Váš lékař se může rozhodnout, že na trvalo ukončí léčbu přípravkem Adenuric.
V souvislosti s užíváním přípravku ADENURIC byly vzácně hlášeny potenciálně život ohrožující kožní
vyrážky nebo kruhových skvrn často uvnitř s puchýřem. Příznaky mohou zahrnovat také vředy v ústech, krku, nose,
na genitáliích a zánět spojivek olupováním kůže.
Pokud se u Vás po užití febuxostatu vyvine Stevens-Johnsonův syndrom, nesmíte již nikdy ADENURIC
užívat. Pokud se u Vás objeví vyrážka nebo tyto kožní příznaky, okamžitě se poraďte s lékařem, jemuž
řekněte, že užíváte tento léčivý přípravek.
Pokud se u Vás objeví dnavý záchvat a otok kloubu
U některých lidí mohou dnavé záchvaty vzplanout při zahájení užívání určitých léků pro léčbu zvýšených
hladin kyseliny močové. Záchvaty dny se nevyskytnou u každého, ale mohou se u Vás objevit i při užívání
přípravku ADENURIC a zvláště během prvních týdnů nebo měsíců léčby. Je důležité, abyste užívalADENURIC, i když máte záchvat dny, protože ADENURIC stále působí snižování hladiny kyseliny
močové. V průběhu času se dnavé záchvaty vyskytují méně často a jsou méně bolestivé, pokud užíváte
přípravek ADENURIC každý den.
Váš lékař bude často předepisovat jiné léky, bude-li to nutné, pro zabránění nebo léčbu příznaků záchvatu
dny
U pacientů s velmi vysokými hladinami kyseliny močové by léčba léky snižujícími kyselinu močovou mohla vést k tvorbě xantinu v močových cestách a následně
možným kamenům, i když toto nebylo u pacientů léčených přípravkem ADENURIC pro syndrom
nádorového rozpadu pozorováno.
Váš lékař Vás může požádat, abyste podstoupiljater.
Děti a dospívající
Nedávejte tento léčivý přípravek dětem mladším 18 let, protože bezpečnost a účinnost nebyla stanovena.
Další léčivé přípravky a přípravek ADENURIC
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalnebo které možná budete užívat, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.
Je zvláště důležité, abyste informovalz následujících látek, protože mohou vzájemně reagovat s přípravkem ADENURIC a Váš lékař může zvážit
nutná opatření:
• merkaptopurin • azathioprin • teofylin
Těhotenství a kojení
Není známo, zda může přípravek ADENURIC poškodit nenarozené dítě. ADENURIC by neměl být užíván
během těhotenství. Není známo, zda ADENURIC může přecházet do mateřského mléka. Neměla byste
užívat ADENURIC, pokud kojíte nebo pokud budete kojit.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Uvědomte si, že se u Vás mohou během léčby objevit závratě, ospalost, rozmazané vidění a necitlivost nebo
brnění a v takovém případě byste neměl
ADENURIC obsahuje laktózu
ADENURIC tablety obsahují laktózu některých cukrů, kontaktujte svého lékaře před užíváním tohoto léku.
ADENURIC obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek ADENURIC užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.
• Obvyklá dávka je jedna tableta denně. Na zadní straně blistru jsou uvedeny dny v týdnu pro usnadnění
kontroly užívání přípravku každý den.
• Tablety se užívají ústy a mohou být užívány nezávisle na jídle.
Dna
ADENURIC je k dispozici buď jako 80mg nebo 120mg tablety. Váš lékař Vám předepíše takovou sílu, která
bude pro Vás vhodná.
Užívejte přípravek ADENURIC každý den, i když se u Vás nevyskytne dnavý záchvat.
Prevence a léčba vysokých hladin kyseliny močové u pacientů podstupujících chemoterapii nádoru
ADENURIC je k dispozici ve formě tablet obsahujících 120 mg.
Užívání přípravku ADENURIC zahajte 2 dny před chemoterapií a v užívání pokračujte podle doporučení
lékaře. Léčba je obvykle krátkodobá.
Půlicí rýha na 80 mg tabletě má pouze usnadnit dělení tablety, pokud máte potíže ji polknout celou.
Jestliže jste užil
V případě náhodného předávkování požádejte svého lékaře o radu nebo kontaktujte nejbližší zdravotnické
zařízení poskytující neodkladnou péči.
Jestliže jste zapomněl
Pokud jste zapomnělčas pro užití další dávky. V takovém případě vynechte zmeškanou dávku a užijte svou další dávku v
normální dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Neukončujte užívání přípravku ADENURIC bez porady s lékařem, i když se cítíte lépe. Pokud ukončíte
užívání přípravku ADENURIC, může dojít ke zvýšení hladiny kyseliny močové a Vaše příznaky se mohou
zhoršit v důsledku vytváření nových krystalů urátu v kloubech a jejich okolí a v ledvinách.
Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.
Pokud se objeví následující vzácné nežádoucí účinky tento přípravek a ihned kontaktujte svého lékaře nebo navštivte nejbližší nemocnici, protože by mohly
následovat závažné alergické reakce:
•anafylaktické reakce, léková hypersenzitivita •potenciálně život ohrožující kožní vyrážky charakterizované vznikem puchýřů a odlupováním kůže a
vnitřních povrchů tělních dutin, např. úst a genitálií, bolestivými vředy v ústech a/nebo v oblasti
genitálií, spojené s horečkou, bolestí v krku a únavou epidermální nekrolýzaselháním jatersystémovými příznaky – Dress•generalizované kožní vyrážky
Časté nežádoucí účinky •abnormální výsledky jaterních testů
•průjem
•bolest hlavy
•vyrážka •pocit na zvracení
•zhoršení příznaků dny
•lokalizovaný otok v důsledku hromadění tekutin v tkáních •závrať
•dušnost
•svědění
•bolest končetin, bolest svalů/kloubů
•únava
Další nežádoucí účinky, které nejsou zmíněny výše, jsou uvedeny níže.
Méně časté nežádoucí účinky •snížení chuti k jídlu, změna hladiny cukru v krvi hladiny tuků v krvi, zvýšení tělesné hmotnosti
•ztráta sexuální touhy
•poruchy spánku, ospalost
•necitlivost, brnění, snížená nebo změněná citlivost kůže chuť k jídlu, snížené vnímání pachů •abnormální EKG, nepravidelný nebo rychlý srdeční tep, vnímání vlastního srdečního tepu •návaly horka nebo zčervenání •kašel, nepříjemný pocit nebo bolest na prsou, zánět nosní sliznice a/nebo hrdla dýchacích•sucho v ústech, bolest břicha nebo plynatost, bolest v nadbřišku, pálení žáhy/poruchy trávení, zácpa, častější
stolice, zvracení, žaludeční potíže
•svědivá vyrážka, kopřivka, zánět kůže, změna zbarvení kůže, malá červená nebo fialová tečka na kůži, malé
ploché červené nebo fialové tečky na kůži, plochá červená oblast na kůži, která je pokryta malými
spojitými hrbolky, vyrážka, červené oblasti a skvrny na kůži, zvýšené pocení, noční pocení, ztráta
vlasů, červenání kůže •svalové křeče, svalová slabost, bursitida nebo artritida a/nebo ztuhlostí•krev v moči, abnormálně časté močení, abnormální výsledky vyšetření moči v moči•bolest na prsou, nepříjemný pocit na hrudi
•kameny v žlučníku nebo žlučovodech •zvýšená hladina thyreostimulačního hormonu •změny složení krve nebo množství krevních buněk nebo destiček •ledvinové kameny
•potíže s erekcí
•snížená funkce štítné žlázy
•rozmazané vidění, změny zraku
•zvonění v uších
•rýma
•tvorba vředů v ústech
•zánět slinivky břišní: obvyklé příznaky jsou bolest břicha, pocit na zvracení a zvracení
•naléhavá potřeba močení
•bolest
•malátnost
•zvýšené INR
•pohmoždění
•otok rtu
Vzácné nežádoucí účinky •poškození svalů, stav, který ve vzácných případech může být závažný. Může dojít ke vzniku svalových
obtíží, a pokud se zároveň necítíte dobře nebo máte vysokou teplotu, může se jednat o neobvyklý
rozpad svalové tkáně. Jestliže pociťujete bolest svalů, citlivost na dotek a slabost, okamžitě kontaktujte
lékaře.
•závažné otoky hlubších vrstev kůže, zejména okolo očí, otoky genitálií, rukou, chodidel nebo jazyka
s možnými náhlými dýchacími obtížemi
•vysoká horečka v kombinaci s vyrážkou podobnou spalničkové vyrážce, zvětšení lymfatických uzlin,
zvětšení jater, zánět jater •vyrážka různých typů kůže, vyrážka podobná spalničkámpuchýřovité odlučování pokožky a sliznic, které má za následek jejich odlupování a možnou sepsi
•nervozita
•pocit žízně
•snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, nekontrolovatelná ztráta chuti k jídlu •abnormálně nízký počet krevních buněk •změny nebo snížení množství moči z důvodu zánětu ledvin •zánět jater •zežloutnutí kůže •zánět močového měchýře
•poškození jater
•zvýšená kreatinfosfokináza v krvi •náhlá srdeční smrt
•nízký počet červených krvinek •deprese
•poruchy spánku
•ztráta chuti
•pocit pálení
•závrať
•kolaps
•plicní infekce •moučnivka; zánět v ústní dutině
•žaludeční a střevní perforace
•syndrom rotátorové manžety •revmatická bolest svalů
•pocit tepla
•náhlá ztráta vidění v důsledku ucpání tepny v oku
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek ADENURIC uchovávat
• Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
• Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
• Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek ADENURIC obsahuje
- Léčivou látkou je febuxostatum
- Jedna tableta obsahuje 80 mg nebo 120 mg febuxostatu
Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, hypromelosa, sodná
sůl karboxymethylškrobu, hydrát koloidního oxidu křemičitého
Potah tablety: potahová soustava Opadry II, žlutá, 85F42129 obsahuje: polyvinylalkohol, oxid
titaničitý
Jak přípravek ADENURIC vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety přípravku ADENURIC jsou světle žluté až žluté a mají tvar tobolky.
Potahované tablety 80 mg jsou označeny na jedné straně „80“ a půlicí rýhou na druhé straně.
Potahované tablety 120 mg jsou označeny na jedné straně „120“.
ADENURIC 80 mg a 120 mg je balen do čirých obsahujících 14 tablet.
ADENURIC 80 mg a 120 mg je dodáván v baleních s 14, 28, 42, 56, 84 a 98 potahovanými tabletami.
Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Lucembursko
Výrobce
Patheon France
40 boulevard de Champaret
38300 Bourgoin Jallieu
Francie
nebo
Menarini - Von Heyden GmbH
Leipziger Strasse 7-01097 Dresden
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
Menarini Benelux NV/SA
Tél/Tel: + 32 UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI
BALTIC”
Tel: +370 52 691
България
“Берлин-Хеми/А. Менарини България” EООД
тел.: +359 2 454 0950
Luxembourg/Luxemburg
Menarini Benelux NV/SA
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika
s.r.o.
Tel: +420 267 199
Magyarország
Berlin-Chemie/A. Menarini Kft.
Tel.: +36 1799
Danmark
Pharmaprim AB
Tlf: +Malta
Menarini International Operations Luxembourg
S.A.
Tel: +352
Deutschland
Berlin-Chemie AG
Tel: +49 Menarini Benelux NV/SA
Tel: +32 OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti
Tel: +372 667 Norge
Pharmaprim AB
Tlf: +
Ελλάδα
MENARINI HELLAS AE
Τηλ: +30 210 8316111-
Österreich
A. Menarini Pharma GmbH.
Tel: +43 1 879 95 85-
España
Laboratorios Menarini S.A.
Tel: +34-93 462 88 Polska
Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 566 21
Hrvatska
Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 4821
Portugal
A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A.
Tel: +351 210 935
France
MENARINI France
Tél: +33 România
Berlin-Chemie A.Menarini S.R.L.
Tel: +40 21 232 34
Ireland
A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd
Tel: +353 1 284 Slovenija
Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution
Ljubljana d.o.o.
Tel: +386 01 300 Ísland
Pharmaprim AB
Sími: +
Slovenská republika
Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution
Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 544 30 Italia
A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite
s.r.l.
Tel: +39-055
Suomi/Finland
Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY
Puh/Tel: +358 403 000 Κύπρος
MENARINI HELLAS AE
Τηλ: +30 210 8316111-Sverige
Pharmaprim AB
Tel: +
Latvija
SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic
Tel: +371 United Kingdom A. Menarini Farmaceutica Internazionale S.R.L.
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
Adenuric
Letak nebyl nalezen
Produktu klāsts mūsu aptiekas piedāvājumā
|
Noliktavā | Piegāde no plkst 79 CZK 735 CZK |
|
Noliktavā | Piegāde no plkst 79 CZK 135 CZK |
|
Noliktavā | Piegāde no plkst 79 CZK 15 CZK |
