Xonvea

Farmakokinetika přípravku Xonvea byla charakterizována u zdravých netěhotných dospělých žen ve
studii s jednotlivou dávkou (jedna tableta) a studii s opakovaným podáním (dvě tablety denně ode Dne
až 11).

Absorpce
Doxylamin a pyridoxin se vstřebávají v gastrointestinálním traktu, hlavně v jejunu.

Po podání jednotlivé dávky ve formě tablety s řízeným uvolňováním byl dosažen střední peak
plazmatické koncentrace doxylaminu a pyridoxinu za 4,5 resp. 0,5 hodiny.

Podání opakovaných dávek vedlo:
• Ke zvýšené koncentraci doxylaminu a zvýšení Cmax o 1,8 a AUC absorpce o 2,0. Doba
k dosažení maximální koncentrace byla po opakovaných dávkách snížena z průměrných 20,hodin (rozmezí 2,00-23,00) na 3,50 hodiny (rozmezí 1,00-20,00). Průměrný index kumulace
byl 1,99, což naznačuje, že se doxylamin po opakovaném podání hromadí.
• Ačkoli u pyridoxinu nebyla pozorována žádná kumulace, průměrný index kumulace pro hlavní
aktivní metabolit pyridoxal 5'-fosfát byl po podání opakovaných dávek 2,61. Doba do dosažení
maximální koncentrace byla mírně ovlivněna opakovanými dávkami z průměrných 21,0 hodin
(rozmezí 15,0-23,9) na 15,0 hodin (rozmezí 2,00-24,0).

Ve zkřížené klinické studii s jednotlivou dávkou s účinkem jídla provedené s 23 zdravými
premenopauzálními ženami:

• Podání vysoce tučného a kalorického jídla zpomalilo vstřebávání doxylaminu, pyridoxinu a
metabolitů pyridoxinu. Toto zpoždění bylo spojeno s nižšími maximálními koncentracemi
doxylaminu, pyridoxinu a pyridoxalu.
• Rozsah absorpce pyridoxinu byl snížen. Vliv potravy na maximální koncentraci a rozsah
absorpce pyridoxinové složky je složitější, protože k biologické aktivitě přispívají také
metabolity pyridoxinu jako pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5′-fosfát a pyridoxamin 5′-fosfát.
• Jídlo významně snížilo biologickou dostupnost pyridoxinu, snížilo jeho Cmax o přibližně 67 % a
AUC o 37 % ve srovnání se stavem nalačno. Naproti tomu jídlo neovlivnilo Cmax a AUC
hlavního aktivního metabolitu pyridoxal-5′-fosfátu.

Distribuce
Doxylamin se slabě váže na bílkoviny (nevázaná frakce u potkanů je 28,7 %), je vysoce permeabilní a
není substrátem P-glykoproteinu, což vede k rozsáhlé distribuci do tkání. Doxylamin prochází
hematoencefalickou bariérou a má vysokou afinitu k H1 receptorům.

Pyridoxin se silně váže na bílkoviny, především na albumin. Jeho metabolity, pyridoxal a pyridoxal 5'-
fosfát, se částečně, resp. téměř zcela vážou na plazmatický albumin. Jeho hlavní aktivní metabolit
pyridoxal 5'-fosfát (PLP) tvoří nejméně 60 % koncentrací cirkulujícího vitaminu B6.

Biotransformace
Doxylamin je biotransformován v játrech primárně enzymy cytochromu P450 CY/2D6, CYP1A2 a
CYP2C9 na své hlavní metabolity N-desmethyl-doxylamin a N,N-didesmethyldoxylamin. Pyridoxin je
proléčivo primárně metabolizované v játrech s vysokým first-pass efektem. Metabolické schéma
pyridoxinu je komplexní, s tvorbou primárních a sekundárních metabolitů spolu s interkonverzí zpět na
pyridoxin. Pyridoxin a jeho metabolity, pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5’-fosfát a pyridoxamin 5’-
fosfát přispívají k biologické aktivitě.

Eliminace
Hlavní metabolity doxylaminu, N-desmethyl-doxylaminu a N,N-didesmethyldoxylaminu, jsou
vylučovány ledvinami.

Eliminace ledvinami je také hlavní cestou vylučování derivátů metabolismu pyridoxinu (uvádí se 74 %
ze 100mg intravenózní dávky pyridoxinu), hlavně jako neaktivní formy kyseliny 4-pyridoxové.

Po podání jednotlivé dávky ve formě tablety s řízeným uvolňováním jsou konečné eliminační poločasy
doxylaminu a pyridoxinu 12,43 a 0,27 hodin, v daném pořadí.

Porucha funkce jater: U pacientek s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické
studie.

Porucha funkce ledvin: U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné
farmakokinetické studie.